[发明专利]用于治疗癌症的IRS/STAT3双重调节剂和抗PD-1/PD-L1抗体的组合

说明书

本发明涉及使用组合疗法治疗癌症，所述组合疗法包括胰岛素受体底物(IRS)和信号转导和转录激活蛋白3(Stat3)的双重调节剂与针对程序性细胞死亡1(PD‑1)蛋白的抗体、抗程序性细胞死亡蛋白1配体(PD‑L1)抗体或其组合的组合。通过增强肿瘤对所述抗PD‑1和/或抗PD‑L1抗体的响应、将非响应性肿瘤转变成响应性肿瘤和/或阻断肿瘤进展，所述组合可用于使可能发展出或已发展出对所述抗PD‑1和/或抗PD‑L1抗体的耐药性的肿瘤重新敏感。

技术领域

本发明涉及使用组合疗法治疗癌症，所述组合疗法包括胰岛素受体底物(IRS)和信号转导和转录激活蛋白3(Stat3)的双重调节剂与针对程序性细胞死亡1蛋白(PD-1)的抗体和/或针对程序性细胞死亡蛋白1配体(PD-L1)的抗体的组合。通过增强肿瘤对所述抗PD-1抗体的响应、将非响应性肿瘤转变成响应性肿瘤和/或阻断肿瘤进展，所述组合可用于使可能发展出或已发展出对所述抗PD-1和/或抗PD-L1抗体的耐药性的肿瘤重新敏感。

背景技术

酪氨酸磷酸化抑制剂是一类蛋白质酪氨酸激酶抑制剂，其被设计成模拟酪氨酸底物、ATP并且可以别构抑制所述酶(Levitzki等，Science(1995),267:1782-88；Levitzki等，Biochem.Pharm.(1990),40:913-920；Levitzki等，FASEB J.(1992),6:3275-3282；美国专利号5,217,999和5,773,476；Posner等，Mol.Pharmacol.(1994),45:673-683)。这些酪氨酸磷酸化抑制剂、特别是亚苯甲基丙二腈类型的酪氨酸磷酸化抑制剂的药效团是亲水的儿茶酚环和更加亲脂的取代的氰基-乙烯基原子团。动力学研究显示，某些酪氨酸磷酸化抑制剂化合物是相对于酪氨酸底物的纯竞争性抑制剂，而对于ATP结合位点来说它们充当非竞争性抑制剂(Yaish等，Science(1988),242:933-935；Gazit等，J.Med.Chem.(1989),32:2344-2352)。然而，许多酪氨酸磷酸化抑制剂已显示出针对底物和ATP结合位点两者的竞争性抑制或混合竞争性(Posner等，Mol.Pharmacol.(1994),45:673-683)。

在一类相关的酪氨酸磷酸化抑制剂中，所述亲水的儿茶酚环被亲脂的二氯-或二甲氧基-苯基替换，以产生在低微摩尔范围内有效的EGFR激酶抑制剂(Yoneda等，CancerRes.(1991),51:4430-4435)。进一步将这些酪氨酸磷酸化抑制剂与次优剂量的抗EGFR单克隆抗体一起给药到带有肿瘤的裸小鼠，提供了肿瘤生长的显著增强的抑制。

属于本发明的某些发明人的WO 2008/068751公开了对胰岛素样生长因子1受体(IGF1R)、血小板衍生生长因子受体(PDGFR)、表皮生长因子受体(EGFR)和IGF1R相关胰岛素受体(IR)活化和信号传导具有提高的抑制性能的化合物。

属于本发明的某些发明人的WO 2009/147682公开了充当蛋白激酶(PK)和受体激酶(RK)信号传导调节剂的化合物。在WO 2009/147682中还公开了制备此类化合物的方法、包含此类化合物的药物组合物以及使用这些化合物和组合物的方法，特别是作为化学治疗剂用于预防和治疗PK和RK相关障碍例如代谢、炎性、纤维化和细胞增殖性障碍，特别是癌症。

属于本发明的某些发明人的WO 2012/117396描述了WO 2008/068751或WO 2009/147682的化合物与抗癌药剂的组合，用于治疗癌症。

属于本发明的某些发明人的WO 2016/125169描述了WO 2008/068751或WO 2009/147682的化合物与下述药剂的组合用于治疗癌症：(i)表皮生长因子抑制剂(EGFR抑制剂)和EGFR抗体；(ii)哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)的抑制剂；(iii)有丝分裂原激活的蛋白激酶(MEK)抑制剂；(iv)突变的B-Raf抑制剂；(v)免疫治疗剂；和(vi)化学治疗剂。