[发明专利]施用某些VMAT2抑制剂的方法

说明书

提供了向有需要的患者施用选自缬苯那嗪和(+)‑α‑3‑异丁基‑9,10‑二甲氧基‑1,3,4,6,7,11b‑六氢‑2H‑吡啶并[2,1‑a]异喹啉‑2‑醇或其药物可接受的盐和/或同位素变体的囊泡单胺转运体2(VMAT2)抑制剂的方法，其中所述患者患有轻度、中度或重度肝损伤。

多巴胺能系统的失调与几种中枢神经系统(CNS)病症(包括神经及精神疾病和病症)密不可分。这些神经及精神疾病和病症包括多动性运动障碍和诸如精神分裂症和情绪障碍的病况。转运蛋白囊泡单胺转运体-2(VMAT2)在突触前多巴胺释放中起重要作用并且调节从细胞质至突触小泡的单胺摄取用于储存和释放。

尽管在该领域中已经取得了进展，但仍需要可用于治疗本文所述的神经及精神疾病和病症以及其他相关疾病或病况的新的治疗产品。一种这样的试剂是缬苯那嗪，其具有以下化学结构：

先前已经在FDA批准的药物标签中报道了缬苯那嗪：4-甲苯磺酸盐(1:2)(本文中称为“缬苯那嗪二甲苯磺酸盐”)的制剂。

肝损伤是其中肝脏的正常功能降低的病况。肝损伤可以是急性的、发速发作的或慢性的。慢性肝损伤或肝硬化可以由多种原因引起，例如过度饮酒、肝炎、自身免疫性疾病、遗传或新陈代谢、或者可以是突发性的。肝损伤通常是不可逆的，治疗包括预防疾病进展和治疗症状。在严重的情况下，肝移植是唯一的选择。肝损伤不会表现出明显的症状，或由这类症状表征：如血液凝结能力下降(凝血病)和脑功能障碍(脑病)、腹腔积水、感染风险增加、性腺功能减退症、肝脏尺寸改变、黄疸和对药物的敏感性增加。

患有肝损伤的患者中的药代动力学参数(如药物的AUC、C_max、t_1/2)和/或其代谢物的变化会导致许多问题，包括需要调整剂量、医师开处方的复杂化、需要肝功能检查、缺乏正确剂量的可用性、对患有肝损伤的患者缺乏某些药物的可用性以及过量。

对以下方法存在明显的、未满足的需求，即向有需要的患者施用VMAT2抑制剂(如缬苯那嗪或(+)-α-3-异丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氢-2H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-醇、或其药物可接受的盐和/或同位素变体)的方法，其中所述患者患有肝损伤。如参考以下公开内容所一目了然的，本公开内容满足了这些和其他需求。

发明简述

提供向有需要的患者施用选自缬苯那嗪和(+)-α-3-异丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氢-2H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-醇或其药物可接受的盐和/或同位素变体的囊泡单胺转运体2(VMAT2)抑制剂的方法，其中所述患者患有轻度肝损伤，所述方法包括：向患有轻度肝损伤的所述患者施用治疗有效量的所述VMAT2抑制剂。

还提供向有需要的患者施用选自缬苯那嗪和(+)-α-3-异丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氢-2H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-醇或其药物可接受的盐和/或同位素变体的囊泡单胺转运体2(VMAT2)抑制剂的方法，包括：向所述患者施用治疗有效量的所述VMAT2抑制剂，随后确定所述患者患有轻度肝损伤，以及继续向所述患者施用所述治疗有效量的所述VMAT2抑制剂。

还提供向有需要的患者施用选自缬苯那嗪和(+)-α-3-异丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氢-2H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-醇或其药物可接受的盐和/或同位素变体的囊泡单胺转运体2(VMAT2)抑制剂的方法，其中所述患者患有中度或重度肝损伤，所述方法包括：将所述VMAT2抑制剂以等同于约40mg的缬苯那嗪游离碱的量每日一次施用至患有中度或重度肝损伤的所述患者。