[发明专利]2-(6-甲基-吡啶-2-基)-3-基-[6-酰胺基-喹啉-4-基]-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑的共晶，其制备方法和药物组合物

说明书

本发明涉及式(I)所示的2‑(6‑甲基‑吡啶‑2‑基)‑3‑基‑[6‑酰胺基‑喹啉‑4‑基]‑5,6‑二氢‑4H‑吡咯并[1,2‑b]吡唑(Galunisertib或LY2157299)与共晶形成物形成的共晶，与Galunisertib已知的固体形式相比，本发明的共晶在稳定性、溶解度等方面具有优势。本发明还涉及所述共晶的晶型及其制备方法，其药物组合物及其在制备用于预防和/或治疗与TGF‑β有关的疾病中的用途。

技术领域

本申请涉及药物化学结晶技术领域。具体而言，本申请涉及2-(6-甲基-吡啶-2-基)-3-基-[6-酰胺基-喹啉-4-基]-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑与琥珀酸的共晶，2-(6-甲基-吡啶-2-基)-3-基-[6-酰胺基-喹啉-4-基]-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑与富马酸的共晶，还涉及所述共晶的晶型及其制备方法、其药物组合物和用途。

背景技术

药物固体形态的种类主要有多晶型、盐、水合物或溶剂化物以及共晶。药物共晶通常是药物活性成分(active pharmaceutical ingredient，API)与共晶前体(cocrystalformer，CCF)以固定的化学计量比通过弱相互作用力结合而成的晶体。这里的药物活性成分可以是游离态的活性成分，也可以泛指成盐的活性成分。弱相互作用被定义为既不是离子键也不是共价键的相互作用，例如包括氢键、范德华力、π-π相互作用和卤键。共晶是一种多组分晶体，既包括两种中性固体之间形成的二元共晶，也包括多元共晶。共晶本身亦可以呈现多晶型，也可以是水合物或溶剂化物。有报道认为形成共晶可以有机会改善药物的结晶性质和理化性能。

2-(6-甲基-吡啶-2-基)-3基-[6-酰胺基-喹啉-4-基]-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑，又名LY2157299，是一种转化生长因子β(TGF-β)信号转导抑制剂，英文名为Galunisertib，其化学结构式如下式(I)所示：

TGF-β包括三种亚型TGF-β1、TGF-β2、TGF-β3可影响多种细胞类型的生长、分化和基因表达。TGF-β与许多疾病有密切关系。LY2157299作为TGF-β信号转导抑制剂，可用于治疗由TGF-β活性异常导致的癌症、癌前病变、肾病、纤维变性及眼部疾病等。

专利文献CN100345852C报道了LY2157299的制备方法并公开了质谱数据；专利文献US7872020B2报道了LY2157299一水合物的制备方法并公开了核磁氢谱、质谱、XRPD检测数据。本发明人研究发现，按照US7872020B2制备方法得到的LY2157299一水合物，其具有溶解度差及高温下晶型不稳定等缺点。

鉴于现有技术尚存不足，本领域仍需要开发具有更多改进性能的结晶态的LY2157299，包括共晶，以满足药物制剂对于活性成分溶解度、稳定性、形貌等物化性质的严格要求。

发明内容

针对现有技术的不足，本发明的目的是提供2-(6-甲基-吡啶-2-基)-3基-[6-酰胺基-喹啉-4-基]-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑的共晶以及它们的晶型和制备方法、包含所述共晶的药物组合物和用途。所述共晶为稳定的结晶态固体，应具有一种或多种改进的特性，特别在结晶度、溶解度、吸湿性、形貌、制剂可加工性、晶型稳定性等方面。此外，本发明还涉及所述共晶的制备方法、共晶单晶的制备方法、所述共晶的药物组合物及其用途。

根据本发明目的，本发明的内容之一是提供2-(6-甲基-吡啶-2-基)-3基-[6-酰胺基-喹啉-4-基]-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑的琥珀酸共晶(简称琥珀酸共晶)及其晶型(简称“琥珀酸共晶晶型”)及其制备方法。