[发明专利]过表达phoP-phoR的重组BCG

说明书

本发明提供活的重组牛分枝杆菌‑BCG菌株和结核病(TB)疫苗或免疫原性组合物，其包含能够过表达的核酸，所述核酸编码PhoP和PhoR蛋白。本发明还提供使用所述菌株治疗或预防哺乳动物免受结核分枝杆菌或牛分枝杆菌的攻击的方法。

发明领域

本发明涉及结核病(TB)疫苗。特别是，本发明提供一种重组BCG，其过表达phoP-phoR双组分调控系统并赋予针对结核病的增强防护。

发明背景

由结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis)(M. tb)引起的结核病(TB)与HIV/AIDS并列为全球感染性疾病死亡率的主要原因。2014年，TB导致150万人死亡和960万新感染。缺少防护性疫苗、耐药M. tb菌株的出现以及高比率的M. tb/HIV合并感染继续助长TB流行。卡介苗(Bacille Calmette-Guérin) (BCG)为唯一获得许可的TB疫苗，并且尽管其对儿童中传播形式的TB有效^1,2，但BCG对成人肺部TB (该疾病的最常见和最具传染性的形式)的防护作用有限。临床研究表明，可变功效范围为0-80%^3-5。

解释BCG可变功效的一个假设涉及BCG菌株的异质性⁶。BCG源自从1908-1921年通过体外传代的牛分枝杆菌(Mycobacterium bovis)的毒力菌株。随后的全世界分布和连续传代直到20世纪60年代导致了许多BCG亚株。BCG菌株之间的遗传差异，包括基因组区的缺失和重复以及单核苷酸多态性(SNP)，已被充分记录^7-12。这些差异是否影响BCG对TB的有效性是一个有争议的问题^6,13，并且目前没有足够的数据来推荐一种特定菌株，因为缺乏直接比较多种BCG菌株的临床试验¹⁴。