[发明专利]施用某些VMAT2抑制剂的方法

说明书

提供了向有需要的患者施用选自缬苯那嗪和(+)‑α‑3‑异丁基‑9,10‑二甲氧基‑1,3,4,6,7,11b‑六氢‑2H‑吡啶并[2,1‑a]异喹啉‑2‑醇或其药物可接受的盐和/或同位素变体的囊泡单胺转运体2(VMAT2)抑制剂的方法，其中所述患者还正在被施用细胞色素P450 3A4(CYP3A4)强抑制剂。

本申请要求2017年1月27日提交的美国临时申请序列号62/451,605的权益，其通过引用并入本文用于所有目的。

多巴胺能系统的失调与几种中枢神经系统(CNS)病症(包括神经及精神疾病和病症)密不可分。这些神经及精神疾病和病症包括多动性运动障碍和诸如精神分裂症和情绪障碍的病况。转运蛋白囊泡单胺转运体-2(VMAT2)在突触前多巴胺释放中起重要作用并且调节从细胞质至突触小泡的单胺摄取用于储存和释放。

尽管在该领域中已经取得了进展，但仍需要可用于治疗本文所述的神经及精神疾病和病症以及其他相关疾病或病况的新的治疗产品。一种这样的试剂是缬苯那嗪，其具有以下化学结构：

先前已经在FDA批准的药物标签中报道了缬苯那嗪：4-甲苯磺酸盐(1:2)(本文中称为“缬苯那嗪二甲苯磺酸盐”)的制剂。

细胞色素P450酶系统(CYP450)负责药物从活性剂至可从体内排泄的无活性代谢物的生物转化。此外，某些药物通过CYP450的代谢可以改变它们的PK特征并且随时间推移导致那些药物的亚治疗性血浆水平。

存在超过1500种划分成家族和亚家族的已知P450序列。细胞色素P450基因超家族由至少207个基因组成，所述基因已经基于细胞色素P450的进化关系命名。对于这种命名系统，比较全部细胞色素P450基因的序列，并且将那些共有至少40％同一性的细胞色素P450定义为一个家族(用CYP后接罗马数字或阿拉伯数字命名，例如，CYP3)，并且进一步分成亚家族(由大写字母命名，例如，CYP3A)，所述亚家族由通过它们推导的氨基酸序列至少55％相关的那些形式组成。最后，每种单独形式的细胞色素P450的基因被指定阿拉伯数字(例如，CYP3A4)。

CYP3A同工酶是细胞色素P450超家族的成员，其构成总人肝脏微粒体细胞色素P450的高达60％并且已经在胃和肠及肝脏的消化道中被发现。在肾上皮细胞、空肠粘膜和肺中也发现了CYP3A。CYP3A是细胞色素P450超家族中最丰富的亚家族之一。

在人CYP3A亚家族中发现至少五(5)种形式的CYP，并且这些形式负责大量结构上多样的药物的代谢。在未诱导的个体中，CYP3A可占肝脏中P450酶的15％；在肠细胞中，CYP3A亚家族的成员占含CYP的酶的超过70％。

CYP3A负责大量药物的代谢，所述药物包括硝苯地平、大环内酯类抗生素(包括红霉素和醋竹桃霉素)、环孢霉素、FK506、特非那丁、他莫昔芬、利多卡因、咪达唑仑、三唑仑、氨苯砜、地尔硫卓、洛伐他汀、奎尼丁、乙基雌二醇、睾酮和阿芬太尼。CYP3A参与红霉素N去甲基化、环孢菌素氧化、硝苯地平氧化、咪达唑仑羟基化、睾酮6-β-羟基化和皮质醇6-β-羟基化。CYP3A还已被证明参与体外几种致癌物的生物活化途径和解毒途径两者。

对以下方法存在明显的、未满足的需求，即向有需要的患者施用VMAT2抑制剂(如缬苯那嗪或(+)-α-3-异丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氢-2H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-醇、或其药物可接受的盐和/或同位素变体)的方法，其中所述患者还在使用可与所述VMAT2抑制剂相互作用的另一种物质(如CYP3A4抑制剂)治疗。如参考以下公开内容所一目了然的，本公开内容满足了这些和其他需求。

发明简述