[发明专利]用于制备四氢咔唑甲酰胺化合物的方法

说明书

公开了一种用于制备化合物8：(8)的方法，其包括以下步骤：使化合物7在碱的存在下反应：(7)其中R是C_1‑8烷基或苄基。还公开了中间体和用于制备所述中间体的方法。

描述

本发明总体上涉及一种用于制备四氢咔唑甲酰胺化合物的方法。

蛋白激酶是最大的人类酶家族，包含远超过500种蛋白质。Btk是酪氨酸激酶Tec家族的成员，并且是早期B细胞发育以及成熟B细胞激活、信号传导和存活的调节因子。

通过B细胞受体(BCR)的B细胞信号传导导致宽范围的生物学输出，这进而取决于B细胞的发育阶段。必须精确调节BCR信号的幅度和持续时间。异常BCR介导的信号传导可引起B细胞激活失调和/或致病性自身抗体形成，导致多种自身免疫性疾病和/或炎性疾病。Btk在人中的突变导致X连锁无丙种球蛋白血症(XLA)。这种疾病与B细胞成熟受损、免疫球蛋白产生减少、T细胞非依赖免疫应答减弱以及BCR刺激后持续的钙信号的显著衰减相关。

Btk在过敏性障碍和/或自身免疫性疾病和/或炎性疾病中的作用的证据已在Btk缺陷小鼠模型中确立。例如，在系统性红斑狼疮(SLE)的标准小鼠临床前模型中，已显示Btk的缺乏导致疾病进展的显著改善。此外，Btk缺陷小鼠还抵抗胶原诱导性关节炎的发展，并且不太易感于葡萄球菌诱导性关节炎。

大量证据支持B细胞和体液免疫系统在自身免疫性疾病和/或炎性疾病的发病机制中的作用。为消耗B细胞而发展出的基于蛋白质的疗法(诸如Rituxan)代表治疗多种自身免疫性疾病和/或炎性疾病的重要方法。由于Btk在B细胞激活中的作用，Btk的抑制剂可用作B细胞介导的病原活性(诸如自身抗体产生)的抑制剂。

Btk也在肥大细胞和单核细胞中表达，并且已显示对这些细胞的功能很重要。例如，小鼠中Btk的缺乏与IgE介导的肥大细胞激活的受损(TNF-α及其他炎性细胞因子释放的显著减少)相关，并且人中Btk的缺乏与激活的单核细胞的TNF-α产生显著降低相关。

因此，对Btk活性的抑制可用于治疗过敏性障碍和/或自身免疫性和/或炎性疾病，包括但不限于：SLE、类风湿性关节炎、多发性血管炎、特发性血小板减少性紫癜(ITP)、重症肌无力、过敏性鼻炎、多发性硬化症(MS)、移植排斥、I型糖尿病、膜性肾炎、炎性肠病、自身免疫性溶血性贫血、自身免疫性甲状腺炎、冷凝集素和温凝集素疾病、伊文氏综合征、溶血性尿毒综合征/血栓性血小板减少性紫癜(HUS/TTP)、结节病、干燥综合征、周围神经病变(例如格林-巴利综合征)、寻常型天疱疮、和哮喘。

另外，据报道，Btk在某些B细胞癌中控制B细胞存活方面发挥了作用。例如，已显示Btk对于BCR-Abl-阳性B细胞急性成淋巴细胞性白血病细胞的存活是重要的。因此抑制Btk的活性可用于治疗B细胞淋巴瘤和白血病。

阻转异构体是由围绕单个键轴的旋转受阻而产生的立体异构体，其中旋转势垒足够高以允许单独旋转异构体的分离。(LaPlante等人,J.Med.Chem.2011,54,7005-7022)。

美国专利9,334,290公开了可用作Btk抑制剂的经取代的四氢咔唑和咔唑化合物，包括作为实施例28的6-氟-5-(R)-(3-(S)-(8-氟-1-甲基-2,4-二氧代-1,2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)-2-甲基苯基)-2-(S)-(2-羟基丙-2-基)-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-8-甲酰胺。在本文称为化合物8的6-氟-5-(R)-(3-(S)-(8-氟-1-甲基-2,4-二氧代-1,2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)-2-甲基苯基)-2-(S)-(2-羟基丙-2-基)-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-8-甲酰胺具有两个立体轴：