[发明专利]用于制备5-苯氧基-1(3H)异苯并呋喃酮的方法

说明书

本公开提供了一种生产通式I化合物的简单且有效的方法。该方法包括采用苯酚钠或苯酚钾处理通式VII的N‑取代‑4‑硝基邻苯二甲酰亚胺，以形成通式VIII的N‑取代‑4‑苯氧基邻苯二甲酰亚胺，然后在碱存在下采用锌来处理通式VIII的N‑取代‑4‑苯氧基邻苯二甲酰亚胺，得到通式I的5‑苯氧基‑1(3H)‑异苯并呋喃酮、其异构体通式Ia的6‑苯氧基‑1(3H)‑异苯并呋喃酮和烷基胺或芳基胺NH₂R(通式IX)

相关申请的交叉引用

本申请要求2017年1月28日提交的美国临时申请62/451,690的优先权，通过引用的方式将其整体合并在本文中。

技术领域

本公开提供了一种用于制备通式(I)5-苯氧基-1(3H)-异苯并呋喃酮的方法：

背景技术

5-苯氧基-1(3H)-异苯并呋喃酮是制备异喹啉衍生物的有用的中间体。WO2014014834 A1的实施例3公开了一种制备它的方法：

反应遵循乌尔曼(Ullmann)二芳基醚合成条件，并且产生72％的良好产率。该方法使用大量溴化铜，其作为重金属废弃物被带入废弃物系统。

WO 2013134660 A1的实施例1提供了由通式II化合物制备通式I化合物的方法，其中，将CuCl、2,2,6,6-四甲基-庚烷-3,5-二酮(TMHD)和昂贵的碳酸铯用作反应物和试剂。此外，生产5-溴-1(3H)异苯并呋喃酮(通式II)所需的工业方法是漫长且复杂的过程。

制备通式II的中间体的方法具有几个明显的缺点，包括：(1)需要四个反应步骤，(2)产生大量重金属废弃物，(3)进行重氮化反应，该反应产生潜在的不稳定重氮盐，和(4)难以将所需的通式Va的5-氨基-1(3H)异苯并呋喃酮与它的通式Vb的6-异构体进行分离。科学文献和公开的专利，参见例如WO 2006/103550 A1，广泛讨论了该方法。

Chem.Pharm.Bull.(1978)26(2):530-538描述了一种制备通式XIII的5-硝基-1(3H)异苯并呋喃酮的方法，采用该方法，遵循方案II提出的还原、重氮化和溴取代的相同顺序能够制备通式II的5-溴-1(3H)异苯并呋喃酮。但是，NaBH₄-还原仅仅产生21％的所需通式XIII产物。

方案III

因此，需要生产5-苯氧基-1(3H)-异苯并呋喃酮的绿色且经济上有利的方法。所需要的方法具有更少的步骤、产生更少的废弃物、回收利用化学反应物并且在还原过程中提供高度区域选择性以形成内酯。

发明内容

一方面，本公开提供了一种制备通式I的5-苯氧基-1(3H)-异苯并呋喃酮的方法。该方法显示于方案IV中：

通式I

本公开提供的方法仅有两步：(1)采用苯酚钠处理通式VII的N-取代-4-硝基-邻苯二甲酰亚胺以形成通式VIII的N-取代-4-苯氧基-邻苯二甲酰亚胺；和(2)在碱存在下采用锌处理通式VIII。

另一方面，本公开提供了一种生产产物(通式I化合物)的方法，在锌还原的过程中利用区域选择性形成内酯产物，以便使通式I化合物多于其异构体通式Ia化合物。

另一方面，本公开提供了一种简单且有效的纯化方法，以便通过在溶剂中重结晶或成浆(slurry)将5-苯氧基-1(3H)-异苯并呋喃酮(通式I)与其异构体6-苯氧基-1(3H)-异苯并呋喃酮(通式Ia)分离。