[发明专利]细胞培养生物反应器的故障恢复

说明书

公开了一种细胞培养系统，其包括用于将细胞培养到预定的细胞密度或量的第一细胞培养生物反应器系统(10)，所述系统包括生物反应器容积(20)、过程控制器(30)、提供所述培养容积的输入(16)的过程控制装置(32)和培养参数测量装置(14)，其中所述过程控制器可根据多个控制程序步骤操作以控制所述过程装置以在所述生物反应器容积中提供合适细胞培养环境的输入，并且还可根据由来自所述培养参数测量装置的反馈值修改的控制程序步骤操作，并且包括可操作以记录指示所述控制程序步骤的进展的数据的存储器(36)。所述系统的故障可以通过将所述生物反应器容积移动到另一类似系统来纠正，所述另一类似系统已访问指示任何未完成的程序步骤的数据，所述未完成的程序步骤可以由来自所述测量装置的反馈修改。

技术领域

本发明涉及细胞培养生物反应器系统中的故障恢复方法。

背景技术

细胞培养生物反应器系统是已知的，其包括硬件(包括提供通常封闭的容积的生物反应器)以及用于测量和控制某些环境参数的其他硬件和软件，因此这些环境参数被保持在预定范围内，从而为所述容积内细胞的成功增殖提供一致的环境。为了降低操作成本，已知提供一种例如以包括流体连接器的柔性袋(通常称为细胞袋)的形式的一次性生物反应器，并且使硬件的其余部分作为可重复使用的部件。以此方式，细胞培养批次之间几乎不需要灭菌。虽然这种生物反应器系统很稳健，但故障并非不可能。例如，将机械、电力、电子、软件、液体和气体作用结合在一起可能导致许多潜在的故障模式。

此外，对于一些细胞培养程序，培养小批次的细胞用于特定疗法如自体免疫疗法，其中将患者的细胞分离、操作(必要时)、扩增并重新引入患者体内。这些批次的过程液体量通常扩增至达5升，并且更常见的是液体达2.5升。在那些情况下，细胞培养方案还包括将细胞引入(initiation)到生物反应器中，然后平衡，接种，然后扩增。这些初始阶段增加了细胞扩增的复杂性，并且需要仔细的过程控制。对于小批次细胞培养，过程控制更为重要，因为小批次受到维持参数中甚至非常小的偏差的影响，并且因为细胞以约500 mL或更少的液体量开始培养过程，因此参数偏差可能在硬件或软件故障期间快速发生。

较大规模的过程控制系统，如在大规模(例如，1000升)生物反应器控制系统中使用的那些，通常包括通过模拟、数字或组合模拟/数字总线与一个或多个过程控制器通信的一个或多个过程控制装置。过程控制器继而通过合适的输入/输出(I/O)装置与至少一个主机或操作员工作站通信。过程控制装置，其可以是例如泵、搅拌器、质量流量控制器和传送器，以及参数测量装置诸如温度、压力和流速传感器，在过程内执行功能，诸如增加或减少流体流量和测量过程参数。过程控制器接收指示由过程控制测量装置进行的过程测量的信号和/或与过程控制装置有关的其他信息，使用该信息来实现控制例程，然后产生通过总线或其他通信线路发送到过程控制装置的控制信号以控制过程的操作。以这种方式，过程控制器可以使用过程控制装置经由总线和/或通信地耦合过程控制装置的其他通信链路来执行并协调控制例程。大规模过程控制系统通常构造成根据批量“菜谱”执行过程以生产产品。产品设计者或工程师在开发阶段期间准备“菜谱”并存储“菜谱”，随后由过程控制系统多次使用。“菜谱”通常包括单元程序、操作和阶段的组合，所有这些包括控制过程控制装置(例如，混合器、泵、传送器、阀门等)以转移、混合等在过程控制系统中的成分以产生产品的指令。

用于大规模商业细胞培养的储备细胞系以可预测的方式表现，因此可以使用预定义的培养“菜谱”和例程以获得良好的效果。遵循预定例程的大规模方法仅部分地用于小规模培养，因为源自不同患者的独特批次细胞很少以相同的方式表现，因此其环境参数的控制需要基于测量反馈和迭代方法进行，而不是完全或大部分地由如大规模培养中的预定例程驱动。理想地，较小规模的培养也预测性地基于，即处理源自先前参数测量的测量数据，来预测某些参数将随输入的阶跃变化而变化的程度，从而使培养物回到可接受的测量参数范围。在系统发生故障之前，该方法没有问题，然后当前和未来参数控制所需要的参数丢失，而重置或更换的系统需要重新学习维护对于通常是该批次独特的环境参数所需的调整。预定例程的默认位置很少适合该独特批次特征。

发明概述