[发明专利]包含ED－71的固体分散体及油分散体的药物组合物

说明书

根据本发明，提供抑制ED－71的氧化的方法，其包含下述工序：制备在溶剂中包含(5Z,7E)－(1R,2R,3R)－2－(3－羟基丙氧基)－9,10－开环胆甾－5,7,10(19)－三烯－1,3,25－三醇(ED－71)、且包含水溶性高分子或碱性化合物的混合溶液的工序；及，从得到的混合溶液中除去溶剂的工序，并且，提供一种抑制ED－71的分解的方法，其包含：制备包含ED－71的油脂溶液和水溶性高分子的水溶液的水包油型乳化液的工序，其中，上述水溶性高分子从羟丙基甲基纤维素及羟丙基纤维素中选择。

技术领域

本发明涉及包含(5Z,7E)－(1R,2R,3R)－2－(3－羟基丙氧基)－9,10－开环胆甾－5,7,10(19)－三烯－1,3,25－三醇(以下也称为ED－71)的药物组合物及其制造方法、抑制ED－71的氧化或分解的方法等。

背景技术

ED－71(常用名：艾地骨化醇)是具有成骨作用的活性型维生素D₃的合成衍生物，作为口服给药的骨质疏松症治疗剂来制造、销售。

ED－71与其它维生素D衍生物同样地可以以软胶囊剂形式来制剂化。专利文献1公开了将ED－71的中链脂肪酸甘油三酯(以下也称为MCT)溶液封入明胶剂壳内而成的无缝软胶囊。另外，专利文献1还公开了：通过向该溶液中添加dl－α－生育酚等抗氧化剂，可抑制作为ED－71的分解物的速甾醇体及反式体的生成。

目前，软胶囊以外的在售ED－71制剂尚属未知。专利文献2公开了可以适用于骨质疏松症的锶盐与维生素D衍生物的复合剂，作为维生素D衍生物的一例，列举了艾地骨化醇。另外，专利文献2中记载了该合剂可以制成片剂。但是，该记载不过是一般性的作为片剂的记载，并未公开在ED－71制剂中配合锶盐以外的特定添加剂时的效果。

专利文献3记载了一种1α－(OH)－D₃组合物，该组合物例如将1α－(OH)－D₃及聚乙烯基吡咯烷酮溶解于乙醇后添加无水乳糖，搅拌后减压蒸馏除去乙醇，再将得到的反应产物粉碎，从而得到。

现有技术文献

专利文献

专利文献1:WO2005/074943A1

专利文献2:CN102688249A

专利文献3:WO90/09796A

发明内容

发明要解决的课题

作为骨质疏松症治疗剂销售的EDIROL(注册商标)0.5μg胶囊及EDIROL 0.75μg胶囊仅为球形的软胶囊剂，需要通过新的制剂来开发功能优异的ED－71制剂。另外，存在使球形的软胶囊剂变为非球形而更容易抓取、并且不易滚转之类的关于使用性的需求。为了方便需要给药ED－71的患者，需要开发软胶囊以外的剂形的非球形的ED－71制剂。

本发明人们就这种制剂而进行了利用将固体的ED－71和固体的添加剂混和而成的固体分散体(solid dispersion)制造的制剂的开发、及利用使ED－71的油脂溶液的粒子分散于赋形剂中而成的油分散体(oil dispersion)制造的制剂的开发，结果发现了以下课题。

首先，在利用固体分散体制造的制剂的开发中发现了下述课题：固体的ED－71的稳定性低，从而有必要提高其稳定性。

另外，在利用油分散体制造的制剂的开发中发现下述课题：当使用直接用ED－71的油脂溶液制备的油分散体时，不能制造品质令人满意的制剂。此外，为了解决该课题反复进行了研究，结果得到了将ED－71的油脂溶液的粒子用特定的添加剂包覆的构思，但是由此发现了新的技术课题，即所使用的添加剂大多会导致ED－71的稳定性下降。

本发明是鉴于上述状况而完成的，其目的在于，提供在软胶囊以外的各种剂形的ED－71制剂中抑制ED－71分解的手段。