[发明专利]核-壳微针装置及其用途

说明书

本公开涉及用于治疗疾病(例如，糖尿病)的微针装置和方法，使用可降解交联凝胶进行治疗剂(例如，胰岛素)的自动调节递送。

相关申请的交叉引用

本申请要求于2016年12月5日提交的美国临时专利申请序列号 62/430,260的权益，该临时专利申请的公开内容以引用方式明确地并入本文。

技术领域

本公开涉及用于治疗疾病(例如，糖尿病)的微针装置和方法，使用可降解交联凝胶进行治疗剂(例如，胰岛素)的自动调节递送来。

背景技术

糖尿病是一种慢性疾病，2016年影响全球4.22亿人，其特征在于内源性产生的胰岛素缺乏和血糖水平(BGL)升高。不经适当的控制，长期 BGL升高可导致截肢、失明、肾衰竭和心血管疾病。为预防这些糖尿病并发症，1型和2型晚期糖尿病患者使用注射或输注的胰岛素通常无法实现血糖正常的目标。然而，当胰岛素水平超过所需水平时，开环外源性胰岛素注射或输注通常无法实现目标，并且带来额外的低血糖症风险；这些低血糖事件可能很严重，甚至可能致命。因此，迫切需要一种生物启发的“人工β细胞”系统，该系统能够响应于BGL升高而智能地“分泌”所需量的胰岛素，同时在正常血糖水平下维持基础胰岛素释放动力。

为此，已经开发出基于闭环装置的系统，并且集成了经患者校准的连续葡萄糖监测传感器和外部胰岛素输注泵。然而，这种系统在算法准确度和传感器可靠性方面仍然面临挑战。因此，可响应于环境BGL升高而溶胀、降解或解离的化学工程制剂或装置作为一种替代解决方案引起越来越多的关注。这些系统通常采用三种不同材料及对应的作用机制中的一者，包括葡萄糖氧化酶(GOx)、苯基硼酸(PBA)和葡萄糖结合蛋白(GBP)。GOx催化D-葡萄糖氧化为D-葡糖酸内酯，D-葡萄糖酸内酯可水解成葡糖酸，并且在氧气存在下生成过氧化氢：

因此，包埋GOx的酸度敏感型系统可响应于葡萄糖水平升高而产生局部酸性环境以触发胰岛素的释放。然而，快速切换体内生理pH以实现快速响应极具挑战性。基于局部氧水平的酶消耗开发出用于实现快速响应的缺氧敏感型制剂。然而，该制剂受到此系统中残留的过氧化氢的限制，引起了对长期生物相容性的担忧。此外，同时释放GOx与胰岛素可能引起全身毒性。将来应开发新一代智能胰岛素递送系统，优先考虑快速响应、制备和管理的简便性以及优异的生物相容性。

本文所公开的组合物、装置、微针贴片和方法解决了这些及其他问题。

发明内容

本文公开了一种用于自动调节血糖水平的生物启发的葡萄糖响应性治疗剂(例如，胰岛素)递送系统。本文所公开的组合物和方法是改善1型和2型晚期糖尿病患者的健康和生活质量结果所需的。在一些实施例中，本文公开了一种无痛核-壳微针阵列贴片，该核-壳微针阵列贴片由可降解的交联凝胶组成，用于智能递送治疗剂，具有快速响应性和优异的生物相容性。当嵌入凝胶内部的葡萄糖特异性酶催化葡萄糖氧化的过程中所生成的H₂O₂触发时，这种基于凝胶的装置可部分解离并随后释放出治疗剂 (例如，胰岛素)。重要的是，H₂O₂响应性微针涂有嵌入式H₂O₂清除酶的薄层，从而模拟过氧化物酶体中酶的互补功能，以保护正常组织免受氧化应激引起损伤。利用化学诱导的1型糖尿病小鼠模型，表明这种具有生物响应性核和保护壳的智能胰岛素贴片可在正常范围内有效调控血糖水平，而长期副作用可忽略不计。

在一些方面，本文公开了一种微针贴片，该微针贴片包括：

多个微针，所述多个微针各自具有基部端和尖端；以及

基底，微针的基部端连接至基底；

其中微针包括：

壳，该壳包含：

第一聚乙烯醇(PVA)聚合物，该第一PVA聚合物与第一过氧化物敏感型接头交联；以及