[发明专利]包含TASK-1和TASK-3通道抑制剂的药物剂型及其用于治疗呼吸障碍的用途

说明书

本申请涉及包含TASK‑1和/或TASK‑3通道的强力和选择性抑制剂的新型药物剂型及其用于治疗和/或预防呼吸障碍，包括睡眠相关的呼吸障碍，如阻塞性和中枢性睡眠呼吸暂停和打鼾的用途。

本申请涉及包含TASK-1和/或TASK-3通道的强力和选择性抑制剂的新型药物剂型及其用于治疗和/或预防呼吸障碍，包括睡眠相关的呼吸障碍，如阻塞性和中枢性睡眠呼吸暂停和打鼾的用途。

钾通道是参与大量不同的生理过程的几乎无处不在的膜蛋白。这也包括膜电位和神经元与肌细胞的电兴奋性的调节。钾通道分成三个较大类，其跨膜结构域的数量不同（2、4或6）。其中两个成孔结构域的两侧是四个跨膜结构域的钾通道类别被称为K2P通道（双孔结构域K⁺）。在功能上，K2P通道，基本与时间和电压无关地，介导K⁺背景电流，并且它们对静息膜电位维持的贡献至关重要。K2P通道家族包括15个成员，它们基于序列、结构和功能的相似性分成6个亚族：TWIK（双孔结构域氟烷抑制K⁺通道）、TREK（TWIK相关K⁺通道）、TASK（TWIK相关酸敏感K⁺通道）、TALK（TWIK相关碱性pH活化K⁺通道）、THIK（双孔结构域氟烷抑制K⁺通道）和TRESK（TWIK相关脊髓K⁺通道）。

特别感兴趣的是TASK（TWIK相关酸敏感K⁺通道）亚族的TASK-1（KCNK3或K2P3.1）和TASK-3（KCNK9或K2P9.1）。在功能上，这些通道的特征在于，在电压无关性动力学的维持过程中， “泄漏”或“背景”电流流经它们，其中它们通过提高或降低活性而响应许多生理和病理影响。TASK通道的特征是对细胞外pH值变化的灵敏反应：该通道在酸性pH值下受到抑制并在碱性pH值下活化。

TASK-1和TASK-3通道在呼吸调节中发挥作用。这两种通道都在脑干中的呼吸中枢的呼吸神经元中，尤其在生成呼吸节律的神经元（具有前Bötzinger复合体的腹侧呼吸组）中，和在去甲肾上腺素能蓝斑（Locus caeruleus）中以及在中缝核的5-羟色胺能神经元中表达。由于pH依赖性，TASK通道在此具有将细胞外pH值变化转化成相应的细胞信号的传感器的功能 [Bayliss等人, Pflugers Arch. 467, 917-929 (2015)]。TASK-1和TASK-3也表达在颈动脉球（测量血液的pH值、O₂和CO₂含量并将信号传送至脑干中的呼吸中枢以调节呼吸的副神经节）中。据显示，TASK-1敲除小鼠具有降低的对缺氧和常氧高碳酸血症的通气反应（呼吸率和潮气量提高） [Trapp等人, J. Neurosci. 28, 8844-8850 (2008)]。此外，在舌下神经（在保持上气道通畅中具有重要作用的XIIth颅神经）的运动神经元中发现TASK-1和TASK-3通道 [Berg等人, J. Neurosci.24, 6693-6702 (2004)]。