[发明专利]利用SOCS表达或活性的抑制选择高效干细胞的方法

说明书

本申请的发明涉及选择用于治疗免疫疾病的高效间充质干细胞的方法，所述方法包括测定间充质干细胞中特定免疫抑制生物标志物水平的步骤，其中所述间充质干细胞中细胞因子信号转导抑制因子(SOCS)的表达或活性被抑制，通过所述方法选择的高效间充质干细胞，以及利用所述高效间充质干细胞治疗免疫疾病的方法。本申请的发明提供了获得具有调控免疫反应的能力的功能优异的间充质干细胞的方法，所述间充质干细胞可用于临床上治疗包括移植物抗宿主病和自体免疫疾病的各种免疫疾病，本申请的发明可有效应用于免疫疾病的治疗。

技术领域

本申请的发明涉及选择用于治疗免疫疾病的高效间充质干细胞的方法，所述方法包括测定间充质干细胞中具体免疫抑制生物标志物的水平，其中所述间充质干细胞中细胞因子信号转导抑制因子(SOCS)的表达或活性被抑制，通过所述方法选择的高效间充质干细胞，以及利用所述高效间充质干细胞治疗免疫疾病的方法。

背景技术

器官、组织或细胞移植可用于挽救患有各种疾病的患者生命。诸如肾脏、肝脏、心脏、肺、胰腺等的人体器官，诸如皮肤的组织，以及诸如骨髓细胞的细胞的异体移植是一种临床上通常进行的如终末器官衰竭的难治性疾病的治疗的解决方案。此外，非人类哺乳动物作为供体的异种移植是同种异体移植供体短缺的解决方案，并且正在积极研究。具体地，近年来，在适当条件下能够永久性自我再生并分化成各种类型细胞的干细胞的移植作为治疗各种难治性疾病的替代疗法已引起关注。

通常，具有正常功能的接受者的正常免疫系统将移植的器官、组织或细胞识别为“非自身”，并诱导对移植物的免疫排斥反应。免疫排斥通常由存在于接受者免疫系统并识别供体组织的同种抗原或异种抗原的同种反应性或异种反应性T细胞介导。因此，为了使同种异体移植物或异种移植物长时间存活，应该阻止接受者的免疫系统识别外来抗原或应当抑制免疫应答。

移植物抗宿主病由供体的T细胞诱导，所述T细胞由宿主的抗原呈递细胞激活，且该细胞迁移到靶组织(皮肤、肠和肝脏)，从而诱导靶器官的功能障碍。移植物抗宿主病的一线标准疗法是用高浓度的类固醇治疗。然而，50％患者对一线疗法无反应，并且已知一旦引起类固醇抵抗死亡率就会增加，而且没有进一步的治疗选择，因为没有类固醇抗性移植物抗宿主病的二线疗法。

此外，为了防止接受者对移植物的免疫应答，通常给接受者施用免疫抑制药物。代表性免疫抑制药物包括钙调磷酸酶抑制剂，如环孢霉素和他克莫司(FK-506)，以及抗增殖药物，如咪唑硫嘌呤、雷帕霉素、霉酚酸酯和环磷酰胺，它们目前常用于肾脏、肝脏、胰腺或心脏的同种异体移植。

这些类型的免疫抑制药物应该每天给药，如果停止给药，通常会发生免疫排斥反应。因此，这种免疫抑制药物需要长期给药，从而会引起肾毒性、肝毒性或高血压。此外，由于这些药物不是仅选择性地作用于对移植物的同种抗原起反应的免疫细胞的特异性免疫抑制药物，因此可能出现副作用，诸如由非特异性免疫抑制引起的机会性感染或肿瘤发生，如淋巴瘤。作为另一种免疫抑制方法，有一种给予如OKT3、达利珠单抗或巴利昔单抗的单克隆抗体的方法，但这些抗体也是非特异性免疫抑制药物，并且存在机会性感染或肿瘤发生的问题。因此，开发不存在药物毒性或机会性感染问题的新的免疫抑制方法是必需的。

同时，人间充质干细胞(MSC)可能来自各种组织，是基于细胞的移植或再生药物的优秀候选者。MSC的特性，如迁移到受损组织、具有免疫抑制功能、自我更新和多能性，提示其治疗应用的可能性。目前，在clinicaltrials.gov中已注册了大约500项临床试验，包括注射或移植MSC。此外，约20％的试验与MSC的免疫抑制相关。MSC的免疫抑制特性是已知的，虽然大多数I期临床试验没有表现出生物稳定性的问题，但是在更后期的临床阶段已经获得了不算突出的结果。

此外，由于缺乏用于MSC标准化的培养方法或方案，即使在从相同接受者的相同组织中分离MSC的情况下，也观察到表型和功能的多样性。因此，需要通过赋予特定条件来促进或者抑制MSC的功能的方法。

发明内容

技术问题