[发明专利]制备抗体药物缀合物的方法

权利要求书

1.制备式I的抗体-药物缀合物或其药学上可接受的盐的方法：

Ab―(L1―D)_p       I

其中

Ab是抗体；

L1是具有如下结构的连接部分：

其中

R¹、R²、R³和R⁴独立选自H、任选取代的支链或直链C₁-C₅烷基和任选取代的C₃-C₆环烷基，或R³和R⁴与和它们结合的碳原子一起形成C₃-C₆环烷基，

其中所述任选取代的烷基或环烷基可取代有烷基、环烷基、芳基、杂芳基、羟基、腈基团、卤素、烷氧基、卤代烷氧基、芳基烷氧基、酰基氧基、烷基硫基、磺酸酯基团、氨基、烷基氨基、酰基氨基、氨甲酰基、烷基氨甲酰基或硝基；

D是其中L1与D中的仲氮共价键合；且

p是1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；

所述方法包括：

i.使式II化合物与抗体接触：

T-L1-D       II

其中

L1和D如上所述，

T是具有结构R⁵-S的离去基团，

其中R⁵是任选取代的吡啶，

其中制备式I的抗体-药物缀合物。

2.权利要求1的方法，其中T-L1-D具有下式：

其中R⁵选自未取代的吡啶和硝基吡啶。

3.权利要求2的方法，其中R⁵是5-硝基吡啶。

4.权利要求1的方法，其中R¹、R²、R³和R⁴独立选自H和任选取代的支链或直链C₁-C₅烷基。

5.权利要求4的方法，其中R¹、R²、R³和R⁴中的一个是任选取代的支链或直链C₁-C₅烷基且其他是H。

6.权利要求5的方法，其中所述任选取代的支链或直链C₁-C₅烷基是甲基。

7.权利要求6的方法，其中R¹是甲基且R²、R³和R⁴各自是H。

8.权利要求7的方法，其中所述式I的抗体-药物缀合物具有如下结构：

其中p是1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。

9.权利要求7的方法，其中所述式I的抗体-药物缀合物具有如下结构：

其中p是1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。

10.权利要求1的方法，其中所述Ab是经半胱氨酸工程化的抗体。

11.权利要求1的方法，其中所述抗体结合HER2或B7-H4。

12.权利要求1的方法，其中所述抗体结合HER2。

13.权利要求1的方法，其中式I的抗体-药物缀合物选自：

其中p是1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。

14.权利要求1的方法，其中所述抗体是抗HER2或抗B7H4。