[发明专利]具有治疗与非酒精性脂肪性肝炎(NASH)和高甘油三酯血症相关的肥胖的双重作用的依拉贝特二甲双胍盐

说明书

本发明涉及来源于依拉贝特(elafibranor)的药物。更具体地，本发明涉及包含至少一种活性成分的组合物，其特征在于至少一种活性成分包含依拉贝特二甲双胍盐。本发明还涉及具有双重作用的依拉贝特衍生物，用于治疗与非酒精性脂肪性肝炎(NASH)和高甘油三酯血症相关的肥胖。

技术领域

本发明涉及衍生于依拉贝特(elafibranor)的药物。

本发明更具体地涉及一种具有双重作用的依拉贝特衍生物，用于治疗与非酒精性脂肪性肝炎和高甘油三酯血症相关的肥胖。这涉及一种新产品——依拉贝特二甲双胍盐(GFT505)、制备所述新产品的方法、以及含有所述新产品作为活性成分的药物组合物。

本发明还涉及通过肠内或胃肠外途径以各种形式给药的药物制剂，用于治疗或预防由代谢综合征引起的疾病，如肥胖、超重、糖尿病、胰岛素抵抗、血脂异常、肝脏疾病，其中肝脏疾病包括脂肪变性、肝纤维化或肝硬化，以及由此引起的心血管疾病。更确切地，本发明涉及用于治疗或预防与非酒精性脂肪性肝炎(NASH)相关的肥胖的药物组合物。

现有技术

肥胖和体重问题是西方国家的主要问题。2012年，法国有2460万人超重，即三分之一的法国人口。一半人有体重问题。在欧洲13％的死亡原因似乎是由肥胖引起的。因此，寻找更有效的活性分子对治疗这些疾病至关重要。

本发明中所描述的依拉贝特(elafibranor)是指基因健康(Genfit)公司开发的的实验模块，其可以其代号GFT505或GFT-505引用而出现，最初开发用于治疗包括糖尿病、胰岛素抵抗和血脂异常的代谢类疾病。它目前的治疗目标是肝脏疾病，特别是非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。

依拉贝特的化学名为2-[2,6二甲基-4-[3-[4-(甲硫基)苯基]-3-氧代-1(戊基)苯氧基]-2-甲基丙酸，化学式为C₂₂H₂₄O₄S，分子量为384.489g/mol。其式I的化学结构见图1。

基因健康公司专利EP 1525177 B1描述了1,3-二苯基丙-2-烯-1-酮家族分子的使用和制备。在该文件中提到的化合物29的依拉贝特通过核磁共振光谱(1H DMSO)鉴定，其具有以下特征(δppm)：1.39(s,6H),2.22(s,6H),2.57(s,3H),7.40(d,J＝8.55Hz,2H),7.57(s,2H),7.62(d,J＝15.5Hz,1H),7.83(d,J＝15.5Hz,1H),8.10(d,J＝8.55Hz,2H),12.97(s,1H)SM(ES-MS)：383.3(M-1)。

没有公开的文献给出关于该分子的物理和化学鉴定的更多信息，该分子包含与贝特族(fibrate family)分子相同的苯氧基化丙酸基团(图2)。

属于贝特族的分子以其在水中的低溶解度、可降低甘油三酯的血浆浓度，以及可降低极低密度脂蛋白的胆固醇的血浆浓度而著称。

贝特类物质以能激活核受体而著称，核受体即PPAR(过氧化物酶体增殖物激活受体)，特别是α亚型，调节富含甘油三酯和高密度脂蛋白(良好胆固醇)的脂蛋白代谢相关基因的转录。

关于依拉贝特分子的其它信息主要涉及该分子的临床前、临床和毒理学特性。如贝特类药物一样，依拉贝特被认为是核受体PPARα/δ的辅激活子。临床试验显示对该分子很好的耐药性，特别是通过动物体内高剂量毒理学研究(包括致癌性研究)得到了巩固。

依拉贝特(GFT05)对非酒精性脂肪性肝炎NASH也有有益的作用，改善了肝功能异常的生化指标，如肝酶：ALAT、ASAT、γGT和ALP7。

目前还没有对依拉贝特的物理和化学数据全面的描述，无论是单独的化学分子还是作为药物组合物中的活性分子。在专利或科学出版物中没有对其生理可接受的盐的描述。