[发明专利]用于制备达芦那韦的简化方法

权利要求书

1.一种用于制备达芦那韦的方法，该方法包括以下步骤

a)使碳酸2，5-二氧代-1-吡咯烷基[(3R，3aS，6aR)-六氢呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基]酯与4-氨基-N-[(2R，3S)-3-氨基-2-羟基-4-苯基丁基]-N-(2-甲基丙基)-苯磺酰胺在作为溶剂的乙醇中反应，同时在30℃与回流温度之间的温度下加热该反应混合物；其中，步骤a)在不存在有机碱的情况下进行。

2.根据权利要求1所述的方法，其中，碳酸2，5-二氧代-1-吡咯烷基[(3R，3aS，6aR)-六氢呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基]酯与4-氨基-N-[(2R，3S)-3-氨基-2-羟基-4-苯基丁基]-N-(2-甲基丙基)-苯磺酰胺的摩尔比范围是从0.95至1.05。

3.根据权利要求2所述的方法，其中，步骤a)在30℃与70℃之间的温度下进行。

4.根据权利要求3所述的方法，其中，温度是在40℃与60℃之间。

5.根据权利要求1-4中任一项所述的方法，其中，步骤a)之后是

b)加热直到该反应混合物是均质的；

c)将该反应混合物冷却；

d)将沉淀的产物分离；

e)将由此获得的沉淀的产物从乙醇中结晶；并且

f)将结晶的达芦那韦单乙醇化物分离。

6.根据权利要求5所述的方法，其中，将该反应混合物在步骤b)中冷却至在15℃与-10℃之间的温度。

7.根据权利要求5所述的方法，其中，获得的沉淀的产物的结晶通过以下方式进行：使沉淀的产物悬浮在乙醇中，加热所得混合物直至获得均质的溶液，随后冷却。

8.根据权利要求7所述的方法，其中，该结晶包括奥斯特瓦尔德熟化程序，其中，该奥斯特瓦尔德熟化程序包括以下步骤：

将该结晶混合物在61℃与63℃之间的温度下保持20至40分钟的时间，

将该结晶混合物在5至20分钟的时间内冷却至57℃与59℃之间的温度，

将该结晶混合物在57℃与59℃之间的温度下保持20至40分钟的时间，

将该结晶混合物在5至20分钟的时间内加热至66℃与68℃之间的温度，

将该结晶混合物在66℃与68℃之间的温度下保持20至40分钟的时间。

9.根据权利要求7至8中任一项所述的方法，其中，通过自然冷却进行冷却。

10.根据权利要求7至8中任一项所述的方法，其中，根据线性冷却曲线进行冷却。

11.根据权利要求9所述的方法，其中，在将达芦那韦单乙醇化物晶体分离之前，将该结晶混合物冷却至-5℃与25℃之间的温度。

12.根据权利要求1至11中任一项所述的方法在达芦那韦单乙醇化物的分批化工生产、半连续生产或连续生产中的用途。