[发明专利]作为有效成分包括组蛋白去乙酰化酶抑制剂和激活因子的干细胞活性促进用组合物

说明书

本发明涉及一种干细胞活性促进用组合物，其作为有效成分包括组蛋白去乙酰化酶抑制剂和激活因子，并且在用低浓度的组蛋白去乙酰化酶抑制剂和激活因子处理干细胞时，明显地提高干细胞的活性。尤其，在细胞培养条件中，激活的MSCs能够促进细胞移动性、集落形成活性以及抗炎症能力，由此能提高高血压、严重疾病或免疫疾病的治疗效果，因此有望能成为有效的治疗策略。

技术领域

本发明涉及一种作为有效成分包括组蛋白去乙酰化酶抑制剂(histonedeacetylase inhibitor)和激活因子(priming factor)的干细胞活性促进用组合物。

背景技术

间充质干细胞(Mesenchymal stem-cells，MSCs)是从骨髓((bone-marrow，BM)、脂肪、牙髓(dental pulp)、脐带(umbilical-cord，UC)以及脐带血(UC-blood，UCB)分离出的多功能祖细胞(multipotent progenitor cell)。MSC(Mesenchymal stem cell)的施用可以修复受损的器官的脏器组织，从而提高治疗效果。MSC的功效起因于旁分泌因子(paracrine factor)，上述旁分泌因子具有由细胞因子(cytokine)调节的细胞保护效果(cytoprotective effect)、促血管生成(pro-angiogenic)和促动脉生成(pro-arteriogenic)的效果。然而，目前MSC治疗由于治疗有效性低，尤其是体内的植入(engraftment)和移植的细胞的生存率低，因此存在极限。大部分(≥99％)情况下，会将MSCs注射到肺附近的静脉，而在其中只有2-3％被排出到循环系统。因此，有必要理解在组织修复过程中对于MSCs的移动和植入的正确的机制。

几种趋化因子，例如基质细胞衍生因子-1(stromal cell derived factor-1，SDF-1)以及生长因子对成体MSCs的移动和植入起到重要的作用，其中上述生长因子例如可以为血管内皮生长因子(vascular endothelial growth-factor，VEGF)、血小板衍生生长因子(platelet-derived growth-factor，PDGF)或者肝细胞生长因子(hepatocytegrowth-factor，HGF)。其中，SDF-1和作为其的受体的CXCR4轴(axis)对于干细胞的归巢(homing)/植入而言是重要因子。事实上，在骨髓中根据SDF-1梯度(gradient)，在进行为了移植的预处理(conditioning)后，骨髓中的造血干细胞/祖细胞(hematopoietic stem/progenitor cells，HSPCs)的植入向上调节(up regulation)。对SDF-1梯度的HSPCs的敏感性/反应性通过丰富的分子聚合对受损的组织产生积极的影响(“primed”)。这里包括有活体活性脂质(例如，鞘氨醇-1-磷酸(sphingosine-1-phosphate，S1P)以及神经酰胺-1-磷酸(ceramide-1-phosphate，C1P))、嗜中性粒细胞来源的阳离子抗菌肽(cathelicidin)(LL-37)、β2-抵御素(defensin)以及可溶性膜攻复合物(soluble membrane attack complex，sMAC)(C5b-9)。

本发明人最近确认了，在HSPCs过程中观察到的激活现象也相似地发生在向S1P和CP1活体活性脂质以及作为阳离子肽的LL-37激活的MSCs。尤其，激活的MSCs在细胞培养条件中促进细胞移动、促进集落形成活性以及抗炎症能力，由此能提高肺动脉高压(pulmonary arterial hypertension，PAH)的治疗效果。然而，激活的MSCs依然在受损的组织中表现出较低的体内植入。而且，虽然在施用MSC前进行了密集的清洗过程，但还是没能完全清除触发负面炎症反应的残余激活因子。因此，需要研发在低浓度下的激活策略。

发明内容

本发明要解决的技术问题