[发明专利]促进T细胞应答的方法

说明书

本发明涉及促进T细胞应答的方法。本发明人研究了CLEC‑1在人DC中的表达和功能，并首次证明了其在细胞表面表达。他们研究了触发T细胞应答机制后CLEC‑1的功能作用。本发明人在体外和体内用CLEC‑1缺陷大鼠和大鼠CLEC‑1Fc融合蛋白显示了，CLEC‑1信号传导的破坏会增强体外Th17活化，并在体内增强T细胞致敏及Th17和Th1活化。特别地，本发明涉及CLEC‑1拮抗剂，其用于在有需要的受试者中促进T细胞应答。

技术领域

本发明涉及促进T细胞应答的方法。

背景技术

癌症是主要关注的问题，因为它是全球死亡的主要原因，于2012年造成了820万人死亡(全球癌症报告，2014，世界卫生组织)。例如，癌症在美国是仅次于心脏病的第二大常见死亡原因，并且每4例死亡中就有近1例死于癌症(癌症事实和数据2015，美国癌症协会)。尽管存在许多现有的治疗方法，但仍需改进的癌症治疗方法。

T细胞应答代表了抗肿瘤免疫应答的关键要素。对抗肿瘤T细胞应答仍然了解甚少，但一些研究表明，细胞毒性CD8型和辅助CD4型应答起关键作用(Motz,GT和Coukos,G.解密和逆转肿瘤免疫抑制(Deciphering and reversing tumor immune suppression).Immunity,2013,39：61-73)(Bos,R和Sherman,LA.肿瘤环境中CD4+T细胞辅助是CD8+T淋巴细胞募集和溶细胞功能所必需的(CD4+T-cell help in the tumor milieu is requiredfor recruitment and cytolytic function of CD8+T lymphocytes).Cancer Res.,2010,70：8368-8377)(Tosolini,M等(2011)，不同类型浸润性T细胞毒性和辅助细胞(Th1、Th2、Treg、Th17)对结直肠癌患者的临床影响(Clinical impact of different classesof infiltrating T cytotoxic and helper cells(Th1,Th2,Treg,Th17)in patientswith colorectal cancer).Cancer Res.,71：1263-1271)。此外，Th17细胞通过将免疫细胞募集到肿瘤、激活效应CD8+T细胞，或甚至直接通过向Th1表型转化并产生IFN-γ来驱动抗肿瘤免疫应答(Th17细胞可塑性和癌症免疫功能(Th17Cell Plasticity and Functionsin Cancer Immunity)，Leslie Guéry和Stéphanie Hugues，BioMed ResearchInternational,2015卷(2015))。

最有前景的激活治疗性抗肿瘤免疫的方法之一是阻断免疫检查点。免疫检查点是指硬连接(hardwired)到免疫系统中的大量的抑制通路，其对于保持自身耐受性和最小化附属组织损伤至关重要。现在清楚，肿瘤利用特定的免疫检查点通路，尤其通过骨髓细胞，作为免疫抵抗的主要机制(Couzin-Frankel，2013；De Henau,Rausch等，2016)。