[发明专利]治疗骨疾病的PPARγ激动剂

说明书

用PPARγ激动剂治疗包括骨质疏松症或其症状在内的骨疾病的方法，所述PPARγ激动剂具体是称为INT131的式(I)化合物：

发明领域

本发明涉及治疗包括骨质流失(bone loss)和骨质疏松症在内的骨疾病的方法。

背景技术

骨质疏松症是一种导致骨质减弱和骨折风险增加的疾病。据报道，美国50岁以上的女性在其一生中有大约50％的几率骨折。骨质疏松症被认为在美国每年造成约150万例骨折，包括约700,000例脊柱骨折和约300,000例髋部骨折。根据梅奥诊所(Mayo Clinic)的说法，50岁以上髋关节骨折患者中约有25％在事故发生后一年内死亡。在第一次骨折后，骨质疏松症患者骨折的风险增加一倍。在第一次脊柱骨折后，骨质疏松个体第二椎骨破裂的风险增加约四倍。

骨质疏松症是老年人骨折的常见原因。由于人口老龄化，骨质疏松症和其他骨破坏性疾病是我们卫生系统的主要问题。原发性骨质疏松症治疗的重点是通过减少破骨细胞的形成和成熟来减少骨质破坏。骨质疏松症治疗包括雌激素替代疗法，给予双膦酸盐，选择性雌激素受体调节剂，降钙素和诸如地诺单抗的抗体。然而，这些疗法有时与不良反应有关，例如乳腺癌，颌骨坏死，高钙血症和高血压。

因此，需要新的骨质疏松症治疗方法。

INT131(也称为CHS-131)是一种新型的、首选的过氧化物酶体增殖物激活受体γ(PPARγ)的调节剂。PPARγ是属于类固醇/甲状腺/类视黄醇受体超家族的转录因子。迄今为止，PPARγ激动剂已成为肥胖症、糖尿病和血脂异常等疾病的治疗剂。

INT131在结构上与其他PPARγ激动剂不同。INT131缺乏罗格列酮和吡格列酮的TZD(格列酮)骨架。因此，INT131结合AF2(转录激活功能2)螺旋而不接触螺旋12。结果，INT131选择性地激活PPARγ功能。

PPARγ蛋白功能通过差异性辅因子/共抑制因子募集以配体依赖性、辅因子依赖性方式调节靶基因转录。由于这些复杂的组合化学机制和INT131的独特结构，PPARγ选择性激活的效果难以预测。例如，已经显示给予INT131的对象不存在TZD导致的不良事件。因此，INT131影响的转录激活不同于其他PPARγ激动剂。因此，其他PPARγ激动剂对患者的影响不能预测INT131的功效。

发明概述

现已发现PPARγ激动剂INT131(也称为CHS-131)可有效治疗骨质疏松症。

一方面，本发明提供了治疗骨质疏松症及其症状的方法。该方法通常包括给予有需要的对象治疗有效量的美国专利7,601,841中描述的化合物INT131。INT131在PPARγ激动剂中是独特的，因为它是数量非常有限的PPARγ途径的选择性激活剂。其中，INT131敏感途径是包括由激素脂联素调节的那些途径在内的代谢途径。

作为这种选择性激活的结果，给予患者INT131导致比其他PPARγ激动剂更少的副作用。例如，INT131在降低HbA1c水平方面与45mg吡格列酮同样有效，但服用INT131的对象比服用吡格列酮的对象经历更少的水肿、体重增加和血液稀释。参见DePaoli等人，Diabetes Care.2014年7月；37(7):1918-23。限制副作用是有利的，因为它有助于保持服用药物的对象的生活质量并且能够改善对象服用药物的顺应性。

具体说，本发明提供了一种治疗有需要的对象的骨质疏松症症状或其症状的方法，包括给予所述对象包含治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、前药或异构体的药物组合物。

在一个实施方案中，式(I)化合物(即INT131)以苯磺酸盐的形式提供。

在一个实施方案中，治疗有效量为约0.1至约10mg，更优选约1至约4mg，甚至更优选约2至约3mg，最优选约3mg。