[发明专利]西克里维罗甲磺酸盐的固体形式及其制备方法

说明书

本发明涉及西克里维罗(cenicriviroc)甲磺酸盐的固体形式、其制备的方法、其药物组合物及其使用的方法。

对相关申请的交叉引用

本申请要求于2016年8月31日提出的美国临时专利申请号62/382,153的优先权的权益，其公开内容就所有目的通过提述以其整体由此并入。

技术领域

本公开涉及西克里维罗(cenicriviroc)(CVC)甲磺酸盐的固体形式和制备这样的固体形式的方法。

背景技术

西克里维罗为(S,E)-8-(4-(2-丁氧基乙氧基)苯基)-1-(2-甲基丙基)-N-(4-(((1-丙基-1H-咪唑-5-基)甲基)亚磺酰基)苯基)-1,2,3,4-四氢苯并[b]吖辛因(azocine)-5-甲酰胺(CVC)的一般名称，其化学结构陈列于下。

西克里维罗结合C-C趋化因子受体类型2(CCR2)及C-C趋化因子受体类型5(CCR5)受体且抑制这些受体的活性。这些受体不仅在病毒(诸如人类免疫缺乏病毒(HIV))进入细胞中其作用，且对募集免疫细胞至损伤部位也很重要。抑制该受体的活性可具有抗发炎作用。最近，已检查发炎在纤维化发展中起到的作用。已证明CCR2及CCR5可能在促进肝纤维化中起作用并且CVC具有作为治疗肝纤维化的治疗剂的潜力(国际公开号WO 2015/143367)。

CVC的合成在美国专利号8,183,273、美国公开号2005/0107606及国际公开号WO2001/017947中描述。

西克里维罗为弱碱性及差的水溶性。已说明CVC的多种盐类。例如，美国专利号8,183,273、美国公开号2005/107606及国际公开号WO 2016/105527公开CVC的甲磺酸盐(或CVC甲磺酸盐(CVC mesylate))的制备。然而，没有参考文献说明所得CVC甲磺酸盐的多晶形式。

例如，美国专利号8,183,273的实施例10公开CVC甲磺酸盐的〝黄色晶体〞的制备。在实施例中，将CVC(100mg)溶解于乙酸乙酯(4mL)中且将甲磺酸(9.31μL于2mL乙酸乙酯中)添加至剧烈搅拌的溶液中。在加完之后，将混合物搅拌过夜；以过滤收集沉淀的固体；将收集的固体以乙酸乙酯(5mL)洗涤且在减压下干燥。未指明干燥条件(例如温度、时间及压力)。将干燥的固体自2-丁酮(4mL)再结晶以提供成为〝黄色晶体〞的CVC甲磺酸盐。既未说明再结晶温度概况，亦未说明用于干燥CVC甲磺酸盐的条件。〝黄色晶体〞表现145.5-147.5℃的熔点。然而，未揭示产物的其他多晶形式特征。

美国公开号2005/107606的实施例15、16和19说明CVC甲磺酸盐的制备。声称以实施例15和19制备的CVC甲磺酸盐为〝黄色晶体〞形式。然而，未公开产物的其他多晶形式特征。同样地，声称以实施例16得到〝黄色粉末〞。然而，未公开产物的其他多晶形式特征。

在实施例15中，将粗制CVC溶解于乙腈(7mL)与丙酮(7mL)的混合物中，且将甲磺酸(209mg)及〝晶种〞相继添加至溶液中。将所得混合物搅拌100分钟，在该时间之后添加乙腈/丙酮(1：1，5.0mL)；将混合物在室温下再搅拌过夜且接着在冰冷却下搅拌2.5小时；将沉淀的固体以过滤收集且以冰冷却的丙酮(9mL)洗涤。将收集的固体在40℃于减压下干燥，以获得成为〝黄色晶体〞的CVC甲磺酸盐。此外，未说明用于〝黄色晶体〞的干燥时间。亦未公开产物的其他多晶形式特征。

在实施例19中，将甲磺酸(18.2g)添加至粗制CVC于乙腈(720mL)与乙酸乙酯(720mL)的混合物中的溶液，且将所得混合物搅拌1小时，在该时间的后以过滤收集沉淀的固体以提供成为〝黄色晶体〞的CVC甲磺酸盐(141.8g)。未提供〝黄色晶体〞的物理形式特征数据。此外，未指明干燥条件(例如温度、时间及压力)。亦未公开产物的其他多晶形式特征。