[发明专利]具有抗肿瘤活性的类视色素衍生物

说明书

本发明涉及式(I)化合物和含有它们的药物组合物，其中取代基的含义在说明书中指出。这些用于治疗癌症和其他与改变的血管生成，例如关节炎病理学、糖尿病性视网膜病、牛皮癣和慢性炎性疾病相关的疾病的化合物也在本发明的范围内。

技术领域

本发明涉及药物化合物领域，特别是类视色素衍生物。

背景技术

维生素A及其生物活性衍生物、视黄醛和视黄酸在视觉中起重要作用，在生殖系统中是必需的，在胚胎生长过程中充当形态发生剂，并在此有机体的生长基础上调节多种细胞类型的生长和分化(M.Sporn，A.Roberts，D.Goodman，The Retinoids，Raven Press，NewYork 1994)。视黄酸及其衍生物的生物学作用是通过与属于以下两个家族的核受体的相互作用介导的：第一个命名为RAR(视黄酸受体)，第二个命名为RXR(视黄酸X受体)(M.A.Asson-Batres,C.Rochette-Egly,The Biochemistry of Retinoic Acid ReceptorsI:Structure,Activation,and Function at the Molecular Level,Springer,Dordrecht,2014)。

每个家族分为由3个不同基因编码的亚型(α，β，γ)。全反式视黄酸(ATRA)与RAR和RXR结合，而9-顺式RA仅与RXR结合。

类视色素，无论是天然的还是合成的维生素A类似物，都对细胞增殖、分化和凋亡有很大的影响：这些特性在控制肿瘤和皮肤病学病理中得到充分利用(B.C.Das etal.BioorganicMedicinal Chemistry 22(2014)673–683)。

众所周知，肿瘤组织的良好血管形成有利于原发肿瘤的生长。充足的氧气和营养供应促进肿瘤本身的快速生长。

已经证明，血管生成的程度可能是肿瘤预后的极其不利因素(J.A.van der Zeeet al.,Eur.J.Cancer,47(2011)2576–2584)。

在肿瘤领域中还已知肿瘤细胞生物学的基本阶段是获得转移能力。

其转移能够失去对周围结构的粘附的肿瘤细胞侵入血液和淋巴管并在其可以继续自我繁殖的距离处定殖其他组织。

转移也是该疾病临床病史中的关键事件，是癌症导致死亡的主要原因。它与肿瘤部位或邻近区域中血管组织的存在密切相关并被其促进。

肿瘤细胞穿过周围结构的迁移使得细胞能够到达瘤内血管，无论是预先存在还是由新血管生成形成，从而到达血流(Ray JM.,Stetler Stevenson WG；Eur.Respir.J.,7(11):2062 72,1994；Stetler Stevenson WG,Liotta LA,Kleiner DE Jr；FASEB J.,7(15):1434 41,1993；Sun Y,Ma,L.Trends in Pharmacological Sciences,36,349-359,2015)。

用于治疗癌症的类视色素是已知的。类视色素信号传导与化学疗法相结合可以有效地根除急性促细胞白血病(APL)，因此形成基于类视色素的疗法的原型。

除了APL之外的各种癌症已经用基于类视色素的疗法医治，并且一些正在进行临床评估。对于几种肿瘤性疾病，正在评估一种以上的类视色素，并且正在进行许多临床研究以评估其功效。