[发明专利]用于原位免疫调节的癌症疫苗接种的放射性卤化剂

说明书

本文公开了治疗对象的恶性实体瘤的方法。该方法包括以下步骤：给予对象免疫调节剂量的放射性卤化化合物，所述放射性卤化化合物被恶性实体瘤组织特异地吸收并保留在恶性实体瘤组织中，以及通过肿瘤内注射(或通过单独方法治疗)将包含一种或多种能够刺激肿瘤微环境内特异性免疫细胞的试剂的组合物注射到至少一种恶性实体瘤中，在对象中进行原位肿瘤疫苗接种。在某些示例性实施方式中，放射性卤化化合物具有下式：其中R₁是放射性卤素同位素，n是18，R₂是‑N⁺(CH₃)₃。

相关申请的交叉引用

本申请要求2016年7月18日提交的美国临时申请第62/363,608号的权益，该临时申请通过引用整体并入本文。

关于联邦资助研究或开发的声明

本发明是在国立卫生研究院(National Institutes of Health)授予的CA197078下于政府资助下完成。政府对本发明拥有一定的权利。

技术领域

本发明一般涉及治疗癌症的方法。具体说，本发明涉及治疗对象中包括一个或多个恶性实体瘤的癌症的方法，该方法包括(a)全身给予所述对象免疫调节剂量的放射性碘化化合物，其被特异地吸收并保留在实体瘤组织内，和(b)使用一种或多种能够刺激肿瘤微环境中的特异性免疫细胞的处理在一种恶性实体瘤中对对象进行原位肿瘤疫苗接种。

背景

目前的癌症治疗通常涉及全身化学疗法，其中非靶向小分子或抗体将细胞毒试剂优先介导进入或结合(在抗体介导试剂的情况下)并通过多种机制杀死癌细胞。外照射放射疗法(xRT)通常与化学疗法结合，通过诱导导致细胞周期死亡的核DNA双链断裂来杀死癌细胞。与全身化疗不同，xRT取决于准确确定肿瘤解剖位置的能力。肿瘤的手术切除还取决于观察肿瘤和完全切除的能力，因为残留的肿瘤细胞将在手术后快速重建肿瘤。手术和xRT通常局限于恶性肿瘤的局部治疗，因此在治疗播散性或转移性疾病方面受到限制，这就是为什么化疗通常与这些治疗方式结合使用的原因。虽然全身化疗能够到达许多远处转移部位(可能除脑转移外)，但是对于所有如此多的患者，响应通常是短暂的(数月至数年)并最终导致肿瘤复发。

因为身体的天然免疫系统也能够在识别后破坏癌细胞，所以免疫方法在癌症治疗范例中正变得越来越普遍。然而，一些癌细胞，并且在更大程度上癌症干细胞，设法最初避免免疫监视并且实际上通过保持相对免疫的隐形而获得进化和最终存活的能力[Gaipi等，Immunotherapy 6:597-610,2014]。

正在越来越多地研究的一种特异性免疫学方法是“原位疫苗接种”，该策略寻求增强肿瘤免疫原性，产生肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)并驱动针对“未接种的”播散性肿瘤的全身性抗肿瘤免疫应答。在原位疫苗接种中，用一种或多种促进肿瘤抗原释放的试剂注射(或治疗)恶性实体瘤，同时提供促炎信号以逆转肿瘤的免疫耐受微环境[Pierce等，HumanVaccines&Immunotherapoeutics 11(8):1901-1909,2015；Marabelle等，Clin.CancerRes.20(7):1747-56,2014；Morris等，Cancer Research,印刷之前的电子出版,2016]。尽管来自临床试验和临床前模型的最新数据说明了这种方法的潜力，但本领域迫切需要具有改善的全身功效的原位疫苗接种方法。