[发明专利]用于预防暴露于诱导p38活化的癌症治疗的受试者的转移的治疗

说明书

本发明涉及一种抗VEGFC抗体，其用于预防暴露于或将暴露于诱导p38活化的癌症治疗的受试者的新转移瘤的出现或现有转移瘤的发展。本发明另外提供用于选择目的治疗的方法，以及药物组合物、试剂盒和其用途。

技术领域

本公开总体上涉及医学领域。本发明更特别地涉及抗VEGFC抗体或其功能片段，其用于预防暴露于或将暴露于诱导p38活化的癌症治疗的受试者的新转移瘤的出现或现有转移瘤的发展。

发明人特别是在本文中第一次将阿西替尼(axitinib)、舒尼替尼(sunitinib)、帕唑帕尼(pazopanib)、伊马替尼(imatinib)、紫杉烷(taxan)和铂盐鉴定为诱导p38活化的癌症治疗。

本发明另外提供了用于选择目的治疗的方法，以及药物组合物、试剂盒和其用途。

背景技术

肾细胞癌(RCC)占肾癌的85％和成人癌症的3％。但是，其发病率稳步增加。如果早期诊断出，则主要治疗是手术。然而，转移性RCC由于对放射疗法和化学疗法的固有抗性而具有非常不良的预后。RCC的主要特征是过度血管形成，这由血管内皮生长因子(VEGF)过表达解释，该过表达与von Hippel-Lindau(vhl)基因的突变/失活有关，该基因是缺氧诱导因子1α(HIF-1α)的E3泛素连接酶。一线转移性RCC的最广泛使用的全身性疗法是舒尼替尼，一种具有针对VEGF受体(VEGFR1/2/3)、PDGFR、CSF1R和c-Kit的活性的酪氨酸激酶抑制剂(TKI)(Eisen等人,2012)。阿西替尼和帕唑帕尼也可用作针对转移性RCC的全身性疗法。然而，在大多数情况下，治疗益处是暂时的，并且大多数患者在一年后产生抗性(Escudier,2010)。虽然舒尼替尼的主要标靶是宿主血管，但已显示抗性机制源于肿瘤与基质细胞群之间的复杂相互作用(Giuliano和Pages,2013)。实际上，已经提出了几种机制，并且所述机制可以包括代偿性生长因子刺激(即FGF)、免疫调节细胞的抑制或甚至现有血管的共选择，所有这些一起(或分别)可以抵消抗血管治疗策略的影响(Giuliano和Pages,2013；Ribatti,2016；Wang等人,2015；Welti等人,2013)。也许最具挑衅性的是，最近的临床前证据显示，抗血管生成治疗可能引发转移性细胞表型，其可能反过来损害肿瘤减少益处(Ebos等人,2009；Paez-Ribes等人,2009)。目前超过25项临床前研究已经证实了这个现象(Ebos,2015)，但临床影响尚未知晓。抗血管生成疗法诱导的转移可以解释围术期(辅助)治疗后的疾病进展或治疗停止后的反弹肿瘤生长(Blagoev等人,2013；Miles等人,2011)。