[发明专利]树突细胞的转染及其方法

说明书

考虑了免疫治疗方法和组合物，其中在树突细胞中产生一种或多于一种新表位和/或肿瘤相关抗原或将一种或多于一种新表位和/或肿瘤相关抗原递送至树突细胞，并且其中将如此修饰的树突细胞与患者的免疫活性细胞共培养，优选在刺激信号的存在下共培养。然后将细胞输注至优选经过免疫检查点抑制治疗的患者。

本申请要求2016年8月2日提交的序号为62/370208的美国临时申请的优先权。

技术领域

本发明的领域是免疫治疗组合物和方法，尤其涉及具有离体组分的癌症疫苗制剂和方法。

发明背景

以下描述包括可用于理解本发明的信息。并不承认本文提供的任何信息是现有技术或与目前要求保护的发明相关，或者具体或隐含地引用的任何出版物是现有技术。

本文中列出的所有专利申请和出版物通过引用并入，其程度如同每个单独的出版物或专利申请被具体和单独地表明通过引用并入。如果所并入的引用中术语的定义或用法与本文提供的术语的定义不一致或相反，则适用本文提供的该术语的定义，并且不适用该术语在该引用中的定义。

癌症疫苗近年来已显示出良好的前景，但由于包括病毒载体的免疫原性和重组抗原的不良呈递的各种因素而常常受到限制。此外，由于通常全身递送病毒载体，所以免疫系统中的各种组分(例如，树突细胞、CD8+ T细胞、CD4+辅助T细胞、B细胞)的普遍训练通常没有实现或仅实现地较差。此外，即使在至少一定程度上实现抗原呈递的情况下，免疫检查点抑制通常也会给有效治疗带来额外的障碍。

为了克服与肿瘤抗原的全身递送相关的一些困难，已经进行了各种努力以使用癌症特异性抗原引发某些抗原呈递细胞的体外刺激。然后将如此刺激的抗原呈递细胞作为治疗组合物输注给患者(参见例如Nature Reviews|Cancer 2012，第12卷，第265至277页)。在另一种方法中，在TLR激动剂存在下将树突细胞与NK细胞一起孵育以产生成熟的树突细胞(参见例如Experimental&Molecular Medicine(2010),42(6),第407至419页)。虽然至少在概念上有吸引力，但仍然存在各种缺点。其中，施加刺激的树突细胞经常暴露于具有产生自身免疫的固有风险的肿瘤细胞，或与经常不能引发持久免疫的NK细胞组合。

因此，尽管本领域已知许多产生免疫应答的方法和组合物，但它们的全部或几乎全部都存在各种缺点。因此，仍然需要改进的免疫疗法组合物和方法。

发明内容

本发明的主题涉及患者的免疫肿瘤治疗的组合物和方法，其中将患者的免疫活性细胞(例如，NK细胞、CD4+ T细胞等)与各种抗原呈递细胞共培养(例如树突细胞)，所述各种抗原呈递细胞预先用患者肿瘤的一种或多于一种肿瘤相关表位转染，或预先用包括编码患者肿瘤的一种或多于一种肿瘤相关表位的核酸的表达载体转染。由此产生的细胞群具有针对患者肿瘤的肿瘤相关表位的特异性免疫反应性，并且适合作为治疗方式。

在本发明主题的一个方面，发明人考虑了一种治疗患有肿瘤的患者的方法，该方法包括给患者施用多个预先暴露于转染的抗原呈递细胞的免疫活性细胞的步骤。

最优选地，用患者肿瘤的至少一种肿瘤相关表位或用包含编码患者肿瘤的至少一种肿瘤相关表位的核酸的表达载体来转染抗原呈递细胞，并且从患有肿瘤的患者获得免疫活性细胞。

因此，本发明人还考虑了体外激活来自患有肿瘤的患者的免疫活性细胞的方法。此类方法通常包括从患者获得多个免疫活性细胞的步骤，以及用患者肿瘤的至少一种肿瘤相关表位或用包含编码患者肿瘤的至少一种肿瘤相关表位的核酸的表达载体来转染多个抗原呈递细胞的另一步骤。在又一步骤中，将多个免疫活性细胞与多个转染的抗原呈递细胞共培养足够的时间以激活免疫活性细胞。