[发明专利]联合治疗

说明书

治疗认知或神经变性疾病的方法，其包括对需要这种治疗的患者施用有效量的抗N3pGlu Abeta抗体、抗Abeta抗体，或结合淀粉状蛋白β并共价附着聚乙二醇分子的抗体片段，以及有效量的抗Tau抗体的组合。

本申请要求2016年8月9日提交的标题为“联合治疗”的美国临时专利申请系列号62/372,453、2016年8月10日提交的标题为“联合治疗”的美国临时专利申请系列号62/373,022及2016年8月17日提交的标题为“联合治疗”的美国临时专利申请系列号62/375,992的优先权，其全部公开内容在此引入作为参考。

本发明涉及抗Tau抗体与抗N3pGlu Abeta抗体、螯合淀粉状蛋白β肽的抗体(抗Aβ抗体)和结合淀粉状蛋白β肽并共价附着聚乙二醇(PEG)分子的抗体片段之一的组合，以及使用该组合的方法，用于治疗表征为淀粉状蛋白斑形成和/或淀粉状蛋白β(Abeta或Aβ)肽沉积和异常tau聚集的神经变性疾病，如阿尔茨海默病(AD)。

AD是在世界范围内影响数百万患者的毁灭性神经变性疾病。鉴于目前批准上市的药物仅为患者提供暂时的症状裨益，AD治疗中存在显著未得到满足的需要。AD表征为脑中Abeta的产生、聚集和沉积及异常tau聚集。

已显示特异性靶向N3pGlu Abeta的抗体降低体内Aβ斑块水平(美国专利申请公开号2013/0142806)。这些抗体在本文中称为“抗N3pGlu Abeta抗体”。N3pGlu Abeta也称为N3pGlu Aβ、N3pG、N3pE或A beta_p3-42，是仅见于斑块中的截短形式的Abeta肽。虽然N3pGluAbeta肽是脑中沉积Abeta的次要成分，但研究已证明，N3pGlu Abeta肽具有攻击性聚集特性，并在沉积级联早期累积。

已显示特异性靶向并螯合Aβ肽的抗体降低体内游离Aβ和斑块水平(美国专利号7,195,761和8,591,894)。这些抗体在本文中称为“抗Aβ抗体”。

已显示包含在人Aβ肽的残基13-28之间特异性结合Aβ肽而不特异性结合淀粉状蛋白前体蛋白(“APP”)的抗体片段并共价附着一个或多个聚乙二醇(PEG)分子的分子降低体内游离Aβ(参见例如美国专利号8,066,999)。这些分子在本文中称为“PEG-抗Aβ抗体片段”。

此外，动物模型研究已显示，tau聚集体散布神经元突触连接并螯合单体(天然或非聚集)tau，诱导tau聚集体形成。神经变性疾病(如AD)中tau聚集和累积的神经解剖学进程提示，tau原纤维聚集沿神经元网络蔓延(propagation)，最终导致微管不稳定化，并最终导致局部神经元功能受损。这提示tau聚集和累积的甚至小幅减少也可能导致神经元内神经原纤维缠结(NFT)的长期显著减少，从而提供治疗裨益，尤其是在AD的治疗中。

希望得到特异性结合tau聚集体并减少tau聚集体形成的蔓延的抗体(在本文中称为“抗Tau抗体”)与结合N3pGlu Abeta的抗体的组合来提供对神经变性障碍如AD的治疗。这种组合还将优选比任一种抗体单用更有效。例如，与每种抗体单用相比，用这种组合治疗可允许使用更低剂量的任一种或两种抗体，可能导致副作用更低(或一种或另一种治疗的持续时间更短)同时保持有效性。认为用tau抗体靶向tau聚集体将减少tau聚集体形成、NFT形成和神经元丢失的蔓延，用N3pGlu抗体靶向沉积形式的Abeta的去除将便于已有斑块沉积物的吞噬去除，同时通过抑制Abeta斑块的产生来减少或阻止Abeta的进一步沉积。

另外，希望得到抗Tau抗体与结合Abeta肽的抗体的组合来提供对神经变性障碍如AD的治疗。这种组合还将优选比任一种抗体单用更有效。例如，与每种抗体单用相比，用这种组合治疗可允许使用更低剂量的任一种或两种抗体，可能导致副作用更低(或一种或另一种治疗的持续时间更短)同时保持有效性。认为用tau抗体靶向tau聚集体将减少tau聚集体形成、NFT形成和神经元丢失的蔓延，用抗Aβ抗体靶向Aβ肽的螯合将便于Aβ肽的清除，防止斑块形成。