[发明专利]靶向癌细胞和癌干细胞的紫杉烷类药物的纳米乳剂组合物及其使用方法

说明书

一种包封在水包油纳米乳剂(NE)药物递送系统中的ω‑3多不饱和脂肪酸(PUFA)‑紫杉烷偶联物的组合物。一种通过向需要治疗的受试者施用有效量的药物组合物并治疗癌症而治疗癌症的方法，所述药物组合物包含包封在水包油NE药物递送系统中的PUFA‑紫杉烷偶联物。一种通过将多药耐药性细胞暴露于有效量的药物组合物并诱导所述多药耐药性细胞的死亡来克服多药耐药性的方法，所述药物组合物包含包封在水包油NE药物递送系统中的ω‑3多不饱和脂肪酸(PUFA)‑紫杉烷偶联物。一种消除癌干细胞的方法。降低癌干细胞的干细胞性、在体内保留药物并提供较慢释放曲线的方法。

技术领域

本发明涉及用于治疗癌症(并且特别是用于克服多药耐药性，包括癌干细胞中的多药耐药性)的治疗剂和方法。特别地，本发明涉及紫杉烷类药物(例如第三代紫杉烷)的纳米乳剂配制品和递送系统。

背景技术

在美国，癌症是第二大致死原因。近十年来，与其他人癌症相比，前列腺癌(PrC)的发病率和死亡率显著增加。超过70％的PrC患者将面临治疗后复发和疾病转变为无法治愈的状态。人们普遍认为人肿瘤是分等级而被组织的，并且这种等级的顶层被恶性干细胞占据，恶性干细胞具有无限的自我更新和肿瘤起始能力。根据最近的致癌概念，只有癌干细胞(CSC)的一个或多个特定表型亚群负责肿瘤的发展，并且负责产生构成肿瘤块的分化后代(包括转移性细胞和耐药性细胞)的整个谱系。已从所有主要的人癌症类型(包括结肠直肠癌、胰腺癌和前列腺癌)中分离出CSC。对许多癌症类型的大量研究已经证明，表达常见CSC标志物(特别是CD133和CD44)的致瘤细胞对常规抗癌药物(例如5-FU、奥沙利铂、伊立替康、多西他赛等)具有特别的抗性。

对常规和新型化学治疗剂的多药耐药性(MDR)代表了临床癌症治疗的巨大挑战。虽然MDR并非仅仅是CSC的特性，但大量证据表明MDR与CSC的存在密切相关。由于多种机制，CSC对化学疗法具有天然抗性，这些机制包括它们的相对静止、它们强大的DNA修复能力、它们的ATP结合盒(ABC)转运蛋白的激活外排许多标准抗癌剂以及它们对细胞凋亡的抗性。CSC的静止也促进了它们对化学疗法和放射疗法的抗性。此外，大多数标准抗癌药物实际上刺激静止的CSC使其自我更新并用抗药性细胞重新填充肿瘤。CSC还显示出许多对肿瘤表型至关重要的表型特性，例如不受限制的细胞复制、自给自足和长期存活。这些特性有助于解释为什么许多癌症疗法虽然杀死大量成熟肿瘤细胞但常常失败，因为它们不能根除CSC。目前的前列腺癌治疗主要针对大量肿瘤性快速生长的癌细胞，但不针对CSC亚群，这可能是大多数前列腺癌疗法所见的有限生存益处的原因。在通过手术切除和/或放射和化学疗法明显成功减瘤(de-bulking)后，存活的CSC部分使肿瘤复发几乎不可避免。

大多数癌症药物没有解决CSC亚群的事实解释了这样一个事实，即与其他疾病相比，正在开发的抗癌药物的损耗率最高：在临床前开发中只有5％具有抗癌活性的药剂通过了监管批准，然后甚至可能只有很小的益处。特别地，目前与其他癌症相比用于前列腺癌的正在开发的抗癌药物具有显著更低的成功率。另一方面，候选抗癌剂的临床前评估传统上基于作为单层培养物生长的未经选择的高度传代商业癌细胞系的使用。然而，长期的体外维持不可避免地导致另外的基因组变化和表观基因组变化的积累、以及优势细胞亚群的选择。实际上，最近证明最常用的已建立的癌细胞系与原始临床样本没有相关性或有很低相关性。这表明使用已建立的细胞系来研究基因组改变、临床相关分子靶标的发现和抗癌药物开发是有问题的，因为这些细胞系的使用不能解释体内肿瘤的复杂性和病理生理学。所有以上考虑突出了CSC在临床相关分子靶标的发现中的关键作用，并为CSC靶向药物的研发、生理和临床更相关的癌细胞源、以及更相关的体外和体内模型产生迫切需要。