[发明专利]用于治疗癌症的免疫检查点抑制剂和细胞毒性T细胞

说明书

本文提供用于治疗癌症的方法，所述方法包括联合施用免疫检查点抑制剂和包括细胞毒性T细胞(CTL)的组合物。

相关申请

本申请要求于2016年5月25日提交的美国临时专利申请序列号62/341,402的优先权的权益，其特此通过引用被整体并入。

背景

鼻咽癌是一种开始于鼻咽中的头颈癌。最近，有新出现的证据表明，暴露于EB病毒(EBV)能够促成鼻咽癌的病理学。EB病毒相关性鼻咽癌(NPC)在东南亚地区是地方性的，其中中国南方每10万人发病率高达25-50个病例。虽然目前的标准疗法对于患有I期或II期疾病的子集通常是治愈性的，但是高比例的患者复发并且许多患者仍然最初被诊断患有晚期III期或IV期疾病，其中总体5年的存活率显著降低。因此，存在对于开发用于NPC的改进的疗法的需要。

概述

在某些方面，本文提供通过施用(例如，联合地)免疫检查点抑制剂和包括细胞毒性T细胞(CTL)的组合物来在受试者中治疗癌症(例如，NPC)的方法，所述细胞毒性T细胞(CTL)表达对于I类MHC上呈递的癌症相关性肽特异性的T细胞受体。

在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是与免疫检查点蛋白(如CTLA4、PD-1、PD-L1、PD-L2、A2AR、B7-H3、B7-H4、BTLA、KIR、LAG-3、TIM-3、IDO、TDO和VISTA)结合的蛋白质或多肽(例如，抗体或抗体的抗原结合片段)。在一些实施方案中，免疫检查点蛋白是CTLA4、PD-1、PD-L1、TIM-3或LAG-3。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂与免疫检查点蛋白结合，使得免疫检查点抑制剂抑制免疫检查点蛋白的活性。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂抑制免疫检查点蛋白与相关受体/配体之间的相互作用。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是纳武单抗(nivolumab)、派姆单抗(pembrolizumab)、皮地利珠单抗(pidilizumab)、AMP-224、AMP-514、STI-A1110、TSR-042、RG-7446、BMS-936559、BMS-936558、MK-3475、CT O1 1、MPDL3280A、MEDI-4736、MSB-0020718C、AUR-012和STI-A1010。

在一些实施方案中，组合物中的细胞毒性T细胞可以对于I类MHC上呈递的任何癌症相关性肽(例如，由受试者中的肿瘤细胞和/或癌细胞表达的癌症相关性肽)是特异性的。在一些实施方案中，癌症相关性肽是病毒肽。在一些实施方案中(例如，当受试者患有EBV相关性NPC或另一种EBV相关性癌症时)，病毒肽是EBV肽。在一些实施方案中，EBV肽包括LMP1肽、LMP2A肽、和/或EBNA1肽。

在一些实施方案中，CTL对于受试者是同种异体的(例如，从细胞库获得)。在一些实施方案中，CTL对于受试者是自体的。CTL和免疫检查点抑制剂可以被共同施用或顺序施用。在一些实施方案中，方法还包括向受试者施用化学治疗剂。

在一些方面，本文提供在受试者中治疗癌症(例如鼻咽癌)的方法，所述方法包括通过将包括CTL的样品与呈递CMV肽的抗原呈递细胞(APC)孵育、从而诱导样品中肽特异性CTL的增殖来生成肽特异性CTL，以及将肽特异性CTL与本文所描述的免疫检查点抑制剂组合施用至受试者。在一些实施方案中，通过将APC与编码EBV肽的核酸构建体(例如，AdE1-LMPpoly)孵育、从而诱导APC呈递EBV肽，来使APC呈递EBV肽。在一些实施方案中，APC可以是B细胞、抗原呈递T细胞、树突状细胞、或人工抗原呈递细胞(例如，表达CD80、CD83、41BB-L和/或CD86的细胞系(如aK562细胞))。在一些实施方案中，EBV肽包括LMP1肽或LMP1肽的片段、LMP2A肽或LMP2A肽的片段、和/或EBNA1肽或EBNA1肽的片段。在一些实施方案中，EBV肽包括表1中列出的序列。在一些实施方案中，一种或更多种免疫检查点抑制剂被施用。可以通过本领域已知的任何技术施用免疫检查点抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂被瘤内施用。在一些实施方案中，样品包括一种或更多种细胞因子或外周血单核细胞(PBMC)。