[发明专利]6-芳基氨基吡啶酮甲酰胺MEK抑制剂化合物的中间体的制备方法有效
申请号: | 201780044044.6 | 申请日: | 2017-08-11 |
公开(公告)号: | CN109476591B | 公开(公告)日: | 2020-05-05 |
发明(设计)人: | 王路路;刘飞;朱益忠;张洪英 | 申请(专利权)人: | 正大天晴药业集团股份有限公司;首药控股(北京)有限公司 |
主分类号: | C07C335/32 | 分类号: | C07C335/32;C07D491/048 |
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摘要: | |||
搜索关键词: | 氨基 吡啶 甲酰胺 mek 抑制剂 化合物 中间体 制备 方法 | ||
1.制备式Ⅲ化合物的方法,包括将式Ⅳ化合物和式V化合物反应,
其中,Ra和Rb各自独立地选自氢或C1-C6烷基;
表示X-Y=W或X=Y-W;
X和W独立地选自N、O、S或CR2;
Y为CR1;并且
R1选自H或C1-C6烷基,其中所述烷基任选地被独立选自卤素、羟基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2和C1-C6杂环基的取代基取代;
R2选自H或C1-C6烷基;
R4、R5、R6、R7和R8独立地选自H、卤素、SR9和OR9;以及
每个R9独立地选自氢或C1-C10烷基。
2.如权利要求1所述的方法,其中
Ra和Rb各自独立地选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基;
X为O或S;
W为CR2;以及
R4、R5、R6、R7和R8独立地选自H或卤素。
3.如权利要求2所述的方法,其中Ra和Rb各自独立地选自甲基、乙基或正丙基。
4.如权利要求3所述的方法,其中Ra和Rb各自独立地选自甲基或乙基;X为O;Y为CH;W为CH;R4为氯;R6为碘;以及R5、R7和R8均为氢。
5.如权利要求1-4中任一项所述的方法,其中所述式Ⅳ化合物和所述式V化合物在选自四氢呋喃、二氯甲烷、乙酸乙酯、N,N-二甲基甲酰胺、丙酮、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲亚砜或其混合物的第一溶剂中反应。
6.如权利要求5所述的方法,其中所述第一溶剂选自四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、丙酮、N-甲基吡咯烷酮或其混合物。
7.如权利要求6所述的方法,其中所述第一溶剂为四氢呋喃、丙酮或其混合物。
8.如权利要求1-4中任一项所述的方法,其中所述式Ⅳ化合物和所述式V化合物在第一碱的存在下反应,所述第一碱选自NaHMDS、LiHMDS、KHMDS、二异丙基氨基锂、叔丁基锂、正丁基锂、叔丁醇钾、甲醇钠或其混合物。
9.如权利要求8所述的方法,其中所述第一碱选自NaHMDS、LiHMDS、叔丁基锂或其混合物。
10.如权利要求9所述的方法,其中所述第一碱为NaHMDS或LiHMDS。
11.如权利要求8所述的方法,其中所述式Ⅳ化合物和所述第一碱的摩尔比为1:1~5。
12.如权利要求11所述的方法,其中所述式Ⅳ化合物和所述第一碱的摩尔比为1:1~3。
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