[发明专利]苏比替罗衍生物

说明书

公开了相对于苏比替罗具有改善的药理学特性的苏比替罗的卤素取代的衍生化合物，包含那些化合物的药物组合物和使用那些药物组合物治疗诸如神经退化性病症的疾病的方法。

相关申请的交叉引用

本申请要求2016年5月18日提交的美国临时专利申请62/338,178的优先权，该申请全文以引用的方式并入本文。

关于对在联邦政府资助的研究和开发下进行的发明的权利的声明

本发明是在国立卫生研究院授予的授权号DK-52798的政府支持下完成的。政府对本发明享有某些权利。

背景技术

甲状腺激素(TH)是发育期间少突胶质细胞分化和髓鞘形成的关键信号，并且还刺激多发性硬化症(MS)的成人模型中的髓鞘再生(CalzàL等人，Brain Res Revs 48,339-346(2005)；以引用的方式并入本文中。)然而，TH并不是可接受的长期疗法，因为实际上没有可以实现髓鞘再生，同时又避免与慢性甲状旁腺机能亢进相关的心脏毒性和骨脱矿质的治疗窗。一些甲状腺激素类似物可以通过利用甲状腺激素受体的分子和生理特征来激活甲状腺激素反应基因，同时避免TH的相关缺点(Malm J等人，Mini Rev Med Chem 7,79-86(2007)；以引用的方式并入本文中)。这些受体以两种主要形式表达，具有异质组织分布和重叠但不同的靶基因组(Yen PM,Physiol Rev 81,1097-1142(2001)；以引用的方式并入本文)。TRα在心脏、脑和骨骼中富集，而TRβ在肝脏中富集(O’Shea PJ等人，Nucl Recept Signal 4,e011(2006)；以引用的方式并入本文)。由于甲状腺激素受体亚型的高序列同源性，开发选择性拟甲状腺素具有挑战性-配体结合域腔内表面上只有一个氨基酸残基在α1形式和β1形式之间变化。GC-1是首批在体外(Chiellini G等人，Chem Biol 5,299-306(1998)和Yoshihara HAI等人，J Med Chem 46,3152-3161(2003)；两个文献都以引用的方式并入本文)和体内(Trost SU等人，Endocrinology 141,3057-3064(2000)；Grover GJ等人，Endocrinology 145,1656-1661(2004)；和Baxter JD等人，Trends Endocrinol Metab15,154-157(2004)；所有这些都以引用的方式并入本文)显示出显著TRβ选择性的有效类似物之一。

发明内容

本文公开了根据式I的化合物：

或其任何药学上可接受的盐，其中：

R¹和R²独立地选自氟、氯、溴和碘，且

R³独立地选自-OH和-NR^3aR^3b，

R^3a独立地选自氢和C_1-6烷基，且

R^3b是C_1-6烷基。

还公开了包含有效量的公开的化合物或其药学上可接受的盐和一种或多种药学上可接受的载体的药物组合物。在一些实施例中，该药物组合物用于治疗神经退化性病症，包括归类为脱髓鞘疾病的神经退化性病症，诸如X-连锁的肾上腺脑白质营养不良或多发性硬化症。

还公开了治疗受试者的神经退化性病症的方法，这些方法包括将公开的药物组合物施用到受试者，从而治疗神经退化性病症。在一些方面，神经退化性病症可以归类为脱髓鞘疾病，诸如X-连锁的肾上腺脑白质营养不良或多发性硬化症。

附图说明