[发明专利]包含可分解的连接子的光敏剂-肽结合体以及包含该结合体的光动力学诊断或治疗用组合物

说明书

本发明涉及一种肽通过在细胞内可分解的连接而与光敏剂结合的光动力学诊断或者治疗用结合体以及包含该结合体的光动力学诊断或者治疗用组合物。由于本发明的结合体中的光敏剂的荧光信号和反应性氧的生成能力被消光(quenching)，在正常组织或者血液循环期间不会产生荧光信号以及反应性氧，但在被选择性地摄入至标的细胞内后，在细胞内，连接子被分解从而导致包含在肽内的色氨酸和光敏剂之间的距离变大，消光作用消失，因此会产生强荧光信号，且活跃地生成反应性氧。据此，根据本发明的结合体具有组织渗透性高，在正常细胞中非常安全，相反，在标的细胞中具有较高的光动力学治疗效果，从而可以获得对比背景具有更高的标记信号率的诊断影像。

技术领域

本发明涉及一种肽通过在细胞内可分解的连接而结合有光敏剂的光动力学诊断或者治疗用结合体以及包含该结合体的光动力学诊断或者治疗用组合物。

背景技术

光动力学治疗法(photodynamic therapy:PDT)是利用光敏物质(photosensitizer，以下称为光敏剂)不经过手术的情况下治疗癌症等顽症或者痤疮等病的技术。这种PDT自20世纪初开始便进行了积极研究，直至目前，在癌症的诊断和治疗、自体骨髓移植、抗生剂、艾滋病(Acquired Immune Deficiency Syndrome:AIDS)治疗、皮肤移植手术或者关节炎等治疗中用于提高免疫性，其应用范围正在逐渐扩大。

尤其是，用于癌症治疗的PDT就是利用下述原理的治疗方法：如果将作为对光具有敏感反应的物质的光敏剂投入体内，则从外部照射光时，利用体内丰富的氧和外部光引起的化学反应而生成单线态氧(singlet oxygen)或者自由基(free radical)，这种单线态氧或者自由基诱导各种病变部位或者癌细胞的死亡从而进行破坏。

目前，广为人知的用于PDT疗法的光敏剂有卟啉(porphyrin)衍生物、二氢卟酚(chlorin)、菌绿素(bacteriochlorin)、酞菁(phthalocyanine)、5-氨基乙酰丙酸(5-aminolevulinic acid)衍生物等，作为光敏剂的环四吡咯衍生物不仅选择性地积累在癌细胞，而且从化合物的特征来看，呈现荧光或者磷光，因此具有还可以用于肿瘤的早期诊断试剂的。并且，对于在环四吡咯内部结合有金属的金属卟啉(metalloporphyrin)而言，根据结合的金属的种类而显示出多种特性，因此将金属卟啉作为核磁共振成像(magneticresonance imaging，MRI)时的造影剂(contrasting agent)来使用，从而还应用于癌细胞之类的肿瘤细胞的早期诊断，作为最广为人知的光敏剂的5-氨基乙酰丙酸衍生物具有如下优点：使用方法简单，分子量小，从而较易于渗透进皮肤，并且副作用小，因而安全。

但是，这些以往使用的光动力学诊断或者治疗用光敏剂由于癌细胞的积累率和标记率低，并不能引起荧光干涉，因此在光照射下，在体内对一般细胞，即正常细胞也表现出细胞毒性，从而具有治疗效果低且诱发各种副作用的问题。即，以往用于光动力学治疗的光敏剂由于具有疏水性(hydrophobic)，在经脉注射后对癌组织以外的包括皮肤的正常组织也将非特异性积累。这不仅不利于肿瘤-对比-背景杂信号比率而加大肿瘤部位的影像诊断难度，还具有在光动力学治疗时对周围的重要正常组织也带来损伤的危险性。而且，如果接受了光动力学治疗的患者暴露于太阳光等亮光中，则从积累在皮肤中的光敏剂再次产生反应性氧而引起皮肤光敏性(skin photosensitivity)副作用。由于这种理由，患者会被建议在光动力学治疗后直至积累在皮肤等正常组织的光敏剂消失为止在阴暗的室内停留至少6周，这会给患者带来很多不便。虽然尝试过通过增加光敏剂的亲水性来解决皮肤光敏性问题，但在这种情况下，静脉给予的光敏剂中的很大一部分会通过小便排出，因此为了使对治疗充分的量的光敏剂积累在肿瘤组织中，需要给以高出很多的容量的光敏剂。