[发明专利]旋光性吡喃并色烯基苯酚衍生物及包含其的药物组合物

说明书

本发明涉及根据旋光性的方向而具有不同作用的吡喃并色烯基苯酚衍生物，以及包含所述衍生物的药物组合物。所述吡喃并色烯基苯酚衍生物的R异构体通过抑制血糖升高而具有优异的抗糖尿病作用，而S异构体通过抑制体重增加而具有优异的抗肥胖作用。

技术领域

本申请要求于2016年6月29日向韩国知识产权局提交的韩国专利申请No.10-2016-0081674的优先权和权益，其全部内容通过引用并入本文。

本发明涉及根据旋光性方向具有不同效力的吡喃并色烯基苯酚衍生物及包含其的药物组合物，涉及具有优异的抗糖尿病效力的R-对映体和具有优异的抗肥胖效力的S-对映体，以及包含各对映体的药物组合物。

背景技术

约30％至40％现代人具有的肥胖被定义为过多的脂肪组织在体内积累的状态，并且当人体内由于能量供应不平衡而累积过多的能量时会发生肥胖。由于近期经济发展导致生活水平的改善，即食食品的频繁摄取和大量肉消耗的饮食习惯导致肥胖率的快速提高。

同时，糖尿病是代谢病症之一，其表现出分泌的胰岛素量不足或胰岛素不执行正常功能的现象，并且糖尿病的特征在于血液中葡萄糖浓度提高的高血糖症，并且被定义为由于高血糖症而显示出多种综合征和症状的疾病，并且尿液中释放葡萄糖。为了治疗糖尿病并预防其并发症，最重要的是调节血糖，并且糖化血红蛋白(HbA1C)等作为参与血糖调节的主要效力终点存在。

由于肥胖是由当长时间吸收过多的营养物质多于消耗的能量时的能量不平衡引起的，因此已知肥胖不仅提高糖尿病、脂肪肝、血脂异常等的罹患率，还提高性功能障碍、关节炎、心血管疾病、阻塞性睡眠呼吸暂停等的罹患率，并且导致胆石症和数种癌症。出于此原因，世界卫生组织(WHO)规定肥胖是导致多种代谢疾病(成人疾病)的原因，肥胖也导致糖尿病，反之，糖尿病患者由于胰岛素抵抗而演变成肥胖状态等，因此肥胖和糖尿病可以说是彼此相互影响的疾病。

然而，对于糖尿病和肥胖之间的相关性，估计欧洲人和非洲人的相关性为约60％，而亚洲人例如韩国人、中国人和日本人的相关性为约30％，而且出于多种原因，相当数量的糖尿病患者具有正常体重或瘦体格(非专利文献1)。此外，由于用于肥胖的治疗剂的目标和指标是减轻体重，而糖尿病治疗剂的目标和指标是调节血糖，因此在调整血糖方面两种疾病的目标和治疗方法彼此各不相同。

光甘草定(glabridin)是从光果甘草(Glycyrrhiza glabra)提取物中发现的化合物，并且已知通过在黑色素合成过程中抑制酪氨酸酶活性而具有增白活性，并且有助于减轻胃肠病症。最近，证实了光甘草定对包括高脂血症、脂肪肝、葡萄糖代谢受损、糖尿病和肥胖的代谢综合征有效，并且具有抗炎作用、抗癌作用等(专利文献1)。然而，尽管具有有用的药效，但由于化学稳定性低，光甘草定很容易被阳光、水分、酸度、碱度、氧气、热等分解，因此很难开发出实际使用光甘草定的产品(非专利文献2)。

出于上述原因，本发明的发明人通过合成以下化学式(I)新的吡喃并色烯基苯酚衍生物提出了治疗多种代谢疾病和炎性疾病的新方向，所述衍生物在多种物理条件下稳定，同时保持或改善光甘草定的药效(专利文献2)。

在该化学式中，

R¹是氢原子，甲基，甲氧基或卤素原子；

R²是氢原子；经取代或未经取代的直链或支链C₁至C₆烷基；卤素原子；经取代或未经取代的直链或支链C₁至C₆烷氧基；或者经取代或未经取代的直链或支链C₁至C₄硫代烷基；

R³和R⁴各自独立地为氢原子或C₁至C₂烷基；并且