[发明专利]使用双特异性抗体消除患者中的造血干细胞/造血祖细胞(HSC/HP)的方法

说明书

所述的发明提供了含有结合人酪氨酸激酶受体FLT3/FLK2受体蛋白和在T‑细胞上表达的CD3受体蛋白的双特异性抗体的组合物，和含有所述双特异性抗体的组合物在制备药物中的用途，所述药物用于消除患者中的造血干细胞/造血祖细胞(HSC/HP)。

对相关申请的交叉引用

本申请要求标题为“使用双特异性抗体消除患者中的造血干细胞/造血祖细胞(HSC/HP)的方法（Method of Eliminating Hematopoietic Stem Cells/HematopoieticProgenitors (HSC/HP) in a Patient Using Bi-Specific Antibodies）”的美国临时申请号62/317,906 (2016年4月4日提交)的优先权权益，其内容通过引用整体并入本文。

技术领域

所述的发明一般地涉及造血细胞移植、治疗性抗体制备和它们的用途。

发明背景

造血干细胞

造血干细胞是所有血液细胞的共同祖先。作为多能细胞，它们可以分化成多个细胞谱系，但是不可分化成源自三个胚层的所有谱系。造血干细胞分化产生淋巴样和髓样细胞谱系，即血细胞生成的两个主要分支(Kondo, M. “Lymphoid and myeloid lineagecommitment in multipotent hematopoietic progenitors,”Immunol. Rev. 2010年11月; 238(1):37-46)。淋巴样谱系细胞包括T、B和天然杀伤(NK)细胞。髓样谱系包括巨核细胞和红细胞(MegE)以及粒细胞的不同子集(嗜中性粒细胞、嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞)、单核细胞、巨噬细胞和肥大细胞(GM)，它们属于髓样谱系(上文出处，引用Kondo M, 等人. Biology of hematopoietic stem cells and progenitors: implications forclinical application. Ann. Rev Immunol. 2003;21:759-806., Weissman IL.Translating stem and progenitor cell biology to the clinic: barriers andopportunities. Science (New York, NY. 2000年2月25日;287(5457):1442-6；也参见Iwaskaki, H. 和Akashi, K.“Myeloid lineage commitment from the hematopoieticstem cell,”Immunity 26(6) 2007年6月, 726-40)。

HSC具有自我更新潜力和分化成血液谱系的能力；即，当干细胞分裂时，平均而言50%的子代细胞具有确定的细胞谱系，而剩余的50%不会分化。该过程通过不对称细胞分裂维持相同的干细胞数目，使得每个分裂的干细胞源自一个新的干细胞和一个分化的细胞。相反，在对称分裂中，干细胞100%源自相同干细胞(Gordon, M. Stem cells and haemopoiesis. 见：Hoffbrand, V., Catovsky, D., Tuddenham, 例如，第5版BlackwellPublishing, (2005): Differential niche and Wnt requirements during acutemyeloid leukemia, 第1-12页. New York.)。