[发明专利]预测CD19抗体治疗在患者中的治疗益处的方法

说明书

本公开内容涉及鉴定对抗CD19抗体治疗有反应的患有慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)、小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)或急性成淋巴细胞性白血病(ALL)的受试者的方法，所述方法包括：a)在用所述抗CD19抗体治疗之前，提供获自所述受试者的血液样品，b)测定所述样品中至少一种选自以下的生物标记物的水平：i)外周NK细胞计数和ii)外周NK细胞上的CD16表达水平，c)将所述样品中的所述至少一种生物标记物的水平与预定的截止水平进行比较，其中所述至少一种生物标记物的水平等于或高于预定的截止水平指示着受试者将受益于抗CD19抗体治疗。本公开内容还涉及根据上述筛选患者进行治疗的方法和使用抗CD19抗体治疗这样的受试者的用途。

发明领域

本公开内容涉及鉴定受益于抗CD19抗体治疗的患者中的特性和生物标记物。

背景技术

CD19是免疫球蛋白超家族的95-kDa的跨膜糖蛋白，其含有两个细胞外免疫球蛋白样结构域和广泛的胞质尾区。该蛋白质是泛B淋巴细胞表面受体，由前B细胞向前发育的最早期泛表达，直至其在终末分化成浆细胞的过程中得到下调。它对B-淋巴细胞谱系具有特异性，除一些滤泡树突状细胞以外，在造血干细胞和其他免疫细胞上不表达。CD19发挥着B细胞受体(BCR)信号传导的正调节物的功能，对于B细胞激活和增殖以及在体液免疫应答发展中均非常重要。其与CD21和CD81联合起到共刺激分子的作用，对于针对T-细胞依赖性抗原的B细胞应答来说至关重要。CD19的胞质尾区在物理上与经由src-家族的蛋白质酪氨酸激酶触发下游信号传导路径的酪氨酸激酶家族相关。CD19是淋巴来源的癌症的引人注意的靶点，因为其在几乎所有的慢性淋巴细胞性白血病(CLL)和非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)以及许多其他不同种类的白血病包括急性淋巴细胞性白血病(ALL)和毛细胞白血病(HCL)中均高度表达。

针对CD19的抗体的临床开发之前受到CD19抗原内化的限制，但是，抗体修饰技术的改进已经恢复了该潜在的治疗靶点。MOR00208(之前称作XmAb5574)是与CD19结合的Fc改造的人源化单克隆抗体。由于XmAb改造的突变，相对于未经修饰的抗体，MOR00208 Fc与FcγR的结合增加，在体外显著提高了针对肿瘤的依赖于抗体的细胞介导的细胞毒性(ADCC)、依赖于抗体的细胞介导的吞噬作用(ADCP)和直接的细胞毒性作用(细胞凋亡)。MOR00208未显示介导依赖于补体的细胞毒性。