[发明专利]具有弹性蛋白酶抑制活性的β-发夹肽模拟物及其气雾剂剂量形式

说明书

本发明涉及一种药物气雾剂，其包含式Ia‑环(‑OctG‑Glu‑Thr‑Ala‑Ser‑Ile‑Pro‑Pro‑Gln‑Lys‑Tyr‑^DPro‑Pro‑)的β‑发夹肽模拟物、或其药学上可接受的盐，其具有对人嗜中性粒细胞弹性蛋白酶的抑制活性。本发明还涉及用于制备和施用这种气雾剂的固体或液体药物组合物和试剂盒。本发明能够用于预防、管理或治疗肺部疾病，例如α‑1抗胰蛋白酶缺乏症(AATD)、囊性纤维化(CF)、非囊性纤维化支气管扩张症(NCFB)、或慢性阻塞性肺病(COPD)、或由人中性粒细胞弹性蛋白酶活性介导或引起的肺部的感染或疾病或病症。因此，本发明还涉及一种药物组合物或药物气雾剂，其包含活性化合物环(‑OctG‑Glu‑Thr‑Ala‑Ser‑Ile‑Pro‑Pro‑Gln‑Lys‑Tyr‑^DPro‑Pro‑)、或其任何药学上可接受的盐，其用于预防、管理或治疗由受试者中的人嗜中性粒细胞弹性蛋白酶活性介导或由其引起的肺部疾病或病症的方法。

技术领域

本发明涉及药物气雾剂，其包含式：环(-OctG-Glu-Thr-Ala-Ser-Ile-Pro-Pro-Gln-Lys-Tyr-^DPro-Pro-)的β-发夹肽模拟物或其药学上可接受的盐，在WO2006/087001A1中具体公开并且具有对人嗜中性粒细胞弹性蛋白酶的抑制活性。它还涉及用于制备和施用这种气雾剂的固体或液体药物组合物和试剂盒。本发明能够用于预防、管理或治疗由人嗜中性粒细胞弹性蛋白酶活性介导或由其引起的肺部疾病或病症，例如肺部疾病，如α-1抗胰蛋白酶缺乏症(AATD)、囊性纤维化(CF)、非囊性纤维化支气管扩张症(NCFB)、或慢性阻塞性肺病(COPD)，或由人中性粒细胞弹性蛋白酶活性介导的引起肺部疾病或病症的肺部感染。因此，本发明还涉及药物组合物或药物气雾剂，其包含活性化合物环(-OctG-Glu-Thr-Ala-Ser-Ile-Pro-Pro-Gln-Lys-Tyr-^DPro-Pro-)或其任何药学上可接受的盐，其用于预防、管理或治疗由受试者中的人嗜中性粒细胞弹性蛋白酶活性介导或由其引起的肺部疾病或病症的方法。

背景技术

人嗜中性粒细胞弹性蛋白酶(人NE)是丝氨酸蛋白酶家族的成员，其构成了重要的治疗靶点。除组织蛋白酶G和蛋白酶3外，它还密切参与细胞因子及其受体活性的调节。特别是在炎症部位，高浓度的人NE从浸润的多形核细胞中释放，与炎性细胞因子水平升高密切相关，这强烈表明该蛋白酶参与细胞因子生物活性和可用性的控制(U.Bank,S.Ansorge,J.Leukoc.Biol.2001,69,177-90)。已知人NE主要负责细胞外蛋白水解，并通过催化多种基质大分子、血浆蛋白、炎症介质和细胞表面受体的水解而导致组织损伤，具有重要的局部和全身后果(C.A.Oven；E.J.Campbell；J.Leukoc.Biol.1999,65,137-150)。因此，人NE的抑制剂是传染性炎性疾病的有价值的新型候选药物，所述疾病包括慢性阻塞性肺病(COPD)、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、囊性纤维化(CF)和缺血性再灌注损伤等肺部疾病(H.Ohbayashi,Expert Opin.Investig.Drugs 2002,11,965-980；B.Korkmaz,T.Moreau,F.Gauthier,Biochimie 2008,90,227)。它们能够满足对有效预防或治疗和/或减轻这些疾病或病症的新疗法的显著需求。

能够将给药途径分类为药物的作用是局部的(局部给药)还是全身的(肠内或肠胃外给药)。将药物递送至支气管和肺(肺部药物递送)已用于局部治疗呼吸系统的疾病和病症。然而，已经证明了吸入作为用于治疗利用肺的大表面吸收的全身性疾病的替代给药途径的可行性(J.S.Patton,P.R.Byron,Nat.Rev.Drug Discov.2007,6,67-74；M.Hohenegger,Curr.Pharm.Des.2010,16,2484-2492)。