[发明专利]用于治疗AML和MDS的RARA激动剂

说明书

本文描述了限定对RARA激动剂敏感的细胞群体并鉴定将受益于用RARA激动剂治疗的患者群体的方法。所述方法可包括向患者群体施用RARA激动剂。

相关申请的交叉引用

本申请要求2016年4月8日提交的美国临时专利申请序列号62/320,352的优先权，所述申请的公开内容据此以全文引用方式并入。

背景技术

类视色素是一类与维生素A结构有关的化合物，其包括天然和合成化合物。已发现几个系列的类视色素在临床上可用于治疗皮肤病学和肿瘤学疾病。视黄酸及其它天然存在的类视色素类似物(9-顺式视黄酸、全反式3,4-二脱氢视黄酸、4-氧代视黄酸和视黄醇)是多效调节化合物，其调节各种炎症、免疫和结构细胞的结构和功能。它们是肺中上皮细胞增殖、分化和形态发生的重要调节剂。类视色素通过一系列激素核受体发挥其生物学效应，所述激素核受体是属于类固醇/甲状腺受体超家族的配体诱导型转录因子。

类视色素受体分为两类，视黄酸受体(RAR)和类视色素X受体(RXR)，各自由三种不同的亚型(α、β和γ)组成。RAR基因家族的每个亚型编码由两个主要RNA转录物的差异剪接产生的可变数目的同种型。全反式视黄酸是视黄酸受体的生理激素，并且与所有三种RAR亚型以大致相等的亲和力结合，但不与RXR受体结合，其中9-顺式视黄酸是天然配体。类视色素具有抗炎作用，改变上皮细胞分化的进程，并且抑制基质细胞基质的产生。这些特性导致了用于皮肤病学病症(诸如牛皮癣、痤疮和肥厚性皮肤瘢痕)的局部和全身类视色素治疗剂的发展。其它应用包括控制急性早幼粒细胞白血病、腺瘤和鳞状细胞癌以及肝纤维化。

类视色素的治疗用途的局限性源于用天然存在的类视色素，全反式视黄酸和9-顺式视黄酸观察到的相对毒性。这些天然配体在RAR亚型方面是非选择性的，并且因此在整个身体中具有多效性，其经常是有毒的。

已描述了各种类视色素，其选择性地或特异性地与RAR或RXR受体或与一类内的特定亚型(α、β和γ)相互作用。RARA特异性激动剂对癌症的治疗具有很高的前景，并且许多已进入人体临床试验。然而，仅一种RARA特异性激动剂他米巴罗汀(tamibarotene)被批准用于治疗癌症。此外，尽管在美国和欧洲进行了试验，但他米巴罗汀仅在日本获得批准，并且仅用于治疗急性早幼粒细胞白血病。RARA激动剂在癌症中的理论功效与缺乏对此类药剂的监管批准之间的脱节提出了为什么此类激动剂在人体中不是有效和安全的问题。因此，需要更好地理解为什么RARA激动剂没有达到其治疗潜力。

基因组技术的最新进展和对基因调节回路的理解导致了超级增强子的发现。鉴于给定组织或癌症类型中的许多基因可能受到基因编码区附近增强子的存在的调节，其中少数增强子代表相对于所有其它活性基因的高度不对称和不成比例的大量转录标记和机制。最近的发现表明，此类增强子和与携带它们的细胞的功能和存活特别相关的基因联系在一起。因此，超级增强子与基因的缔合表明所述基因对所述细胞存活的相对重要性。

发明内容

本公开提供了用于检测一种或多种IRF8生物标志物(例如，一种或多种IRF8基因组分或产物的存在、水平、形式和/或活性，包括例如IRF8超级增强子强度、序数等级或患病率等级和IRF8 mRNA水平或患病率等级)的技术。本公开证明了含有一种或多种IRF8生物标志物的细胞(例如，癌细胞或来自患有非APL AML或MDS的受试者的细胞)更易受RARA激动剂(诸如他米巴罗汀)的影响，其中IRF8生物标志物是或包括表达升高的IRF8 mRNA水平或与IRF8基因相关的超级增强子中的一个或多个。