[发明专利]用于减低氯胺酮致精神病状副作用及成瘾疾患的方法与组合物

说明书

本发明关于一种用于减低氯胺酮的致精神病状副作用，并增强氯胺酮的抗忧郁功效的方法，其特征在于利用氯胺酮与甲基甘胺酸衍生物组合进行投药。本发明亦关于一种用于忧郁症治疗的方法，包含将氯胺酮与甲基甘胺酸衍生物组合进行投药。本发明进一步提供一种预防或治疗氯胺酮的成瘾疾患的方法，包含以甲基甘胺酸衍生物投药。

相互引用的相关申请

本发明主张美国临时申请62/341278号(申请日为2016年5月25日)的优先权，其完整内容以引用文献的方式纳入本文。

技术领域

本发明关于一种通过使用甜菜碱或甜菜碱代谢物，以减低氯胺酮的致精神病状副作用及成瘾疾患的方法。更特别地，本发明关于一种忧郁症的治疗方法，包含将氯胺酮与甜菜碱或甜菜碱代谢物N,N-二甲基甘胺酸(DMG)组合进行投药。

背景技术

氯胺酮(又称K他命，Ketamine)为一种解离性麻醉剂，会对中枢神经系统产生多重作用。最近，已有许多证据显示氯胺酮具有快速且持久的抗忧郁功效(Koike等人,BehavBrain Res 224:107-11,2011；Maeng与Zarate,Curr Psychiatry Rep.9:467-74 200)，在临床研究显示，氯胺酮对于难治型忧郁症的患者，呈现明显疗效(Diamond等人,Journal ofpsychopharmacology28:536-44,2014；Kallmunzer等人,Journal of neuraltransmission123:549-52,2016；Messer等人,Journal of neuropsychiatry andclinical neurosciences22:442-4,2010；Singh等人,The American journal ofpsychiatry appiajp201616010037,2016)。此等观察结果暗示氯胺酮可通过不同的作用部位及神经回路发挥其作用。

尽管氯胺酮能够快速诱发抗忧郁效应，但是与使用氯胺酮有关的不良精神状态，包括精神病症、解离、幻觉和遗忘效应(Krystal等人,Arch Gen Psychiatry 51:199-214,1994；Perry等人,Psychopharmacology(Berl)192:253-60,2007)，以及成瘾的可能性，导致使用氯胺酮有很大的疑虑。于是，目前研究转而聚焦于开发出具有更专一、速效、抗忧郁治疗效果，但无氯胺酮的不良作用的新化合物(Browne与Lucki,Front Pharmacol4:161,2013；Burgdorf等人,Neuropsychopharmacology:official publication of theAmerican College of Neuropsychopharmacology 38:729-42,2013)。或者，考虑能促进氯胺酮治疗功效，并伴随地避免其有害作用的辅助治疗(Chiu等人,Int JNeuropsychopharmacol18:1–13,2015；Ibrahim等人,Neuropsychopharmacology:officialpublication of the American College of Neuropsychopharmacology 37:1526-33,2012)。

已有文献提出，氯胺酮的抗忧郁及精神病状-诱导作用的机制与N-甲基-D-天冬胺酸受体(NMDAR)的阻断有关。许多研究已显示，经由活化甘胺酸结合部位来增强NMDAR功能，可作为一种有希望逆转氯胺酮的精神病理作用的方法(Chan,Psychopharmacology(Berl)198:141-8,2008；Krystal等人,Psychopharmacology 179:303-9,2005；Roberts等人,Neuroreport 21:390-4,2010；Yang等人,Neurosci Lett 469:127-30,2010)。

因此，本发明评估甲基甘胺酸衍生物，即甜菜碱或其代谢物N,N-二甲基甘氨酸(DMG)，对促进氯胺酮的类-抗忧郁剂功效，而拮抗氯胺酮的致精神病状作用的效果。