[发明专利]软凝胶胶囊剂中β-羟基异戊酸制剂的稳定化

说明书

所公开的是贮存稳定的含有β‑羟基异戊酸的软凝胶组合物和制备这样的组合物的方法。在某些方面，公开的组合物包含基于植物的胶囊壳以及包含β‑羟基异戊酸和至少一种赋形剂的液体制剂，其中所述软凝胶胶囊剂是贮存稳定的。在某些方面，所述赋形剂选自胆碱盐、甜菜碱、磷脂酰胆碱、α‑甘油磷酸胆碱、肉碱、腺苷5’‑三磷酸或其组合。

相关申请的交叉引用

本申请要求于2016年5月25日提交的美国临时申请号62/341,464的优先权，其名称为“软凝胶胶囊剂中β-羟基异戊酸制剂的稳定化”，并且其全部内容援引加入本文。

技术领域

本公开涉及用于软凝胶胶囊剂的组合物和相关的制备方法，软凝胶胶囊剂包含胶囊壳以及HMB-FA和至少一种赋形剂的液体制剂。

背景技术

β-羟基异戊酸，其游离酸形式，在本文可互换地称为“HMB-FA”，在本领域也称为3-羟基-3-甲基丁酸(3-Hydroxy-3-Methylbutyric acid)、β-羟基-β-甲基丁酸(β-Hydroxy-β-Methylbutyric acid)、3-羟基-3-甲基丁酸盐、β-羟基-β-甲基丁酸盐、β-羟基-β-甲基丁酸盐、3-羟基-3-甲基丁酸(3-Hydroxy-3-Methylbutanoic acid)和β-羟基-β-甲基丁酸(β-Hydroxy-β-Methylbutanoic acid)。如下所示，所述分子具有结构式(CH₃)₂C(OH)CH₂COOH：

已知HMB改善氮保持(nitrogen retention)和蛋白质保留(protein sparing)，改善瘦体重，改善肌肉功能和/或肌肉性能，减少经受压力或损伤的肌肉中的肌肉损伤，减少肌肉经受压力或损伤后的炎症反应，改善身体在压力或损伤后的免疫反应，治疗与消瘦有关的疾病(诸如与癌症、慢性肺病、衰老、慢性肾病、长期住院或AIDS有关的消瘦)，改善脂质谱如低密度脂蛋白(LDL)至高密度脂蛋白(HDL)，以及改善人的情绪状态。

目前，HMB-FA通过软凝胶胶囊剂给药，其中HMB-FA以其纯液体形式加入凝胶胶囊剂中。然而，HMB-FA的吸湿特性导致在凝胶胶囊剂的制造、干燥和储存期间水从胶囊壳或通过胶囊壳迁移。水迁移导致凝胶胶囊剂的劣化，因为许多胶囊壳材料，包括明胶、卡拉胶、羟丙基甲基纤维素、短梗霉聚糖或其混合物以及增塑剂，具有临界含湿量，软凝胶胶囊剂在该临界含湿量下维持完整性和稳定性。水迁移改变了胶囊壳和填充物两者的含湿量，其或者导致当水从胶囊壳迁移至填充物时的破裂和失效，或者导致当环境水迁移至凝胶胶囊剂中时的胶囊壳的软化。

本领域需要可以克服由HMB-FA的高吸湿性引起的问题的凝胶胶囊剂填充组合物。令人惊讶且出乎意料地发现所公开的HMB-FA和至少一种赋形剂的软凝胶胶囊剂填充组合物解决了由HMB-FA的高吸湿性引起的稳定性问题。

发明概述

本文描述了涉及用于软凝胶胶囊剂的组合物和相关的制备方法的各种实施方案，软凝胶胶囊剂包含胶囊壳以及β-羟基异戊酸和至少一种赋形剂的液体制剂。

在某些方面，所述赋形剂选自胆碱盐、甜菜碱、磷脂酰胆碱、α-甘油磷酸胆碱、肉碱、腺苷5’-三磷酸或其组合。在进一步的方面，所述胶囊壳包含至少一种壳材料，壳材料选自卡拉胶、羟丙基甲基纤维素、短梗霉聚糖或其组合。

在进一步的方面，所述液体制剂包含约40wt％至约80wt％的β-羟基异戊酸。在再进一步的方面，所述液体制剂包含约10wt％至约60wt％的赋形剂。

根据某些进一步的方面，所述液体制剂还包含水。在示例性方面，所述液体制剂包含约0.1wt％至约7wt％的水。