[发明专利]包含胆碱的组合物

说明书

本公开提供了优化‘叶酸钴胺素’与‘胆碱‑甜菜碱’途径之间的关系的单一剂型组合物。本文公开的单一剂型组合物确保充分摄入已被证明降低该生命代谢轴的效率的限速化合物，以及其使用方法。

相关申请的交叉引用

本申请要求2016年3月22日提交的美国临时申请第62/311,590号的权益，该临时申请由此通过引用整体并入本文。

发明领域

本公开提供了优化‘叶酸钴胺素’与‘胆碱-甜菜碱’途径之间的关系的单一剂型组合物。本文公开的单一剂型组合物确保充分摄入已被证明降低该生命代谢轴的效率的限速化合物，以及其使用方法。

发明背景

胆碱是必需营养物，肝脏是负责胆碱代谢的中枢器官。胆碱是细胞和线粒体膜以及神经递质乙酰胆碱的组分。胆碱还影响多种过程，诸如脂质代谢、通过脂质第二信使的信号传导、分子的甲基化依赖性生物合成(包括基因表达的表观遗传调控)、核受体的激活、胆汁和胆固醇的肠肝循环、质膜流动性和线粒体生物能量学。参见，例如，Corbin等，CurrOpin Gastorenterol.2012,28(2):159-165。

胆碱的两个主要命运是(1)磷酸化和在磷脂类中的用途，以及(2)氧化和用作甲基的供体。如下文进一步论述的，胆碱缺乏与肝功能障碍和其它疾病和病症相关。然而，胆碱缺乏可能不仅仅是因为胆碱摄入不足而引起的。重要的是，胆碱的命运在很大程度上取决于维生素B12的可用性。

肝脏中特别重要的胆碱代谢物是磷脂酰胆碱，其对于极低密度脂蛋白(VLDL)中甘油三酯的包装和输出以及胆汁盐的增溶(以便分泌)是必需的。异常的VLDL介导的甘油三酯分泌是肝脏脂肪变性(hepatic steatosis)的中枢机制。胆汁稳态(bile homeostasis)在肝脏生理学中的作用也相当明显，主要与胆结石、纤维化和肝癌的病因相关。然而，归因于胆汁盐的新功能，包括能量和葡萄糖代谢的调节，使得磷脂酰胆碱也可能在调节这些功能中起作用。

胆碱、叶酸和甲硫氨酸代谢是相互关联的，因为它们都影响S-腺苷甲硫氨酸的生成，S-腺苷甲硫氨酸是生物反应中甲基的通用供体。一种营养物的缺乏与另外的营养物朝向甲基供应的通量增加相关。换句话说，甲基供应是似乎优先于胆碱及其衍生物(例如甜菜碱)和叶酸的其它功能的途径，当一种缺乏时，另一种途径在用于单碳代谢的甲基产生中占主导地位。

几种删除了胆碱相关基因的小鼠模型已深入了解了NAFLD的机制。在几个小鼠模型中，删除使用胆碱作为甲基供体所需的基因(Bhmt，Chdh)、删除内源性形成胆碱部分所需的基因(PEMT)或删除产生S-腺苷甲硫氨酸(Mat1)所需的基因导致脂肪肝。在人中，PEMT中的多态性与NAFLD相关。这些观察结果表明，胆碱的甲基-捐赠功能在NAFLD的机制中是重要的。来源于PEMT甲基化途径的磷脂酰胆碱也是从肝脏正常分泌VLDL所必需的。

胆碱也是线粒体膜的重要部分，并且线粒体功能障碍是NAFLD发病机理的中枢机制。低胆碱在NAFLD病理生理学中可以是重要的，因为其扰乱线粒体生物能量学和脂肪酸β氧化。内质网(ER)应激是其中过量的未折叠蛋白质导致一系列的应激反应的状况。如果应激是慢性的，可发生细胞死亡。ER应激被认为在NAFLD的发病机制中起作用。在喂食甲硫氨酸-胆碱缺乏的饮食长达21天的小鼠中，肝脏脂肪变性与在未折叠蛋白质反应的上游诱导特异性ER应激级联相关。综合性ER应激反应在脂肪变性不存在的情况下无法引起肝损伤，表明协调机制是肝脏疾病进展所必需的。