[发明专利]含有度他雄胺和坦索罗辛的硬胶囊复合物及其制备方法

说明书

本公开的一个方面提供了一种硬胶囊复合物及其制备方法，所述硬胶囊复合物包含处于分离状态的：度他雄胺独立部分，该部分包含度他雄胺或其药学上可接受的盐；和坦索罗辛独立部分，该部分包含坦索罗辛或其药学上可接受的盐，其中所述度他雄胺独立部分是含有由度他雄胺、油和表面活性剂组成的自乳化乳剂的制剂；所述坦索罗辛独立部分是含有缓释剂的固体制剂；所述度他雄胺独立部分和所述坦索罗辛独立部分以分离状态被包含并且可以被填充到0至3号尺寸的胶囊中。

技术领域

本公开涉及包含度他雄胺和坦索罗辛作为活性成分的硬胶囊复合制剂，更具体地，本发明涉及包含度他雄胺和坦索罗辛的硬胶囊复合制剂以及制备所述硬胶囊复合制剂的方法，其中所述硬胶囊复合制剂通过具有减小的尺寸而展示出度他雄胺的快速起效效能并具有改善的药物依从性。

背景技术

良性前列腺增生是50岁或更大年龄的男性中频发的典型疾病之一，由于前列腺增大而引起排尿困难。良性前列腺增生也会引起并发症，如尿路感染、尿石症、血尿、肾功能衰竭等。

度他雄胺是一种5-α还原酶抑制剂(化学名：17β-N-(2,5-双(三氟甲基))苯基氨基甲酰基-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-3-酮)，已知可用于治疗良性前列腺增生、前列腺癌和男性型秃发(专利文献1)。度他雄胺目前在市场上以商品名AVODART提供。AVODART是通过下述方法制备的软胶囊制剂：将0.5mg度他雄胺溶解在丁基化羟基甲苯(BHT)和辛酸/癸酸的甘油单酯油和甘油二酯油的349.5mg混合物中，然后将所得物填充到软胶囊中，AVODART用作良性前列腺增生、前列腺癌和男性型秃发的治疗剂。

坦索罗辛是可有效治疗良性前列腺增生、慢性前列腺炎和慢性腹痛的症状的α_1a阻断剂。此外，通过阻断α_1a，坦索罗辛还可经由骨骼肌松弛机制有效治疗尿石症。坦索罗辛由Yamanouchi Phannaceutical Co.,Ltd.于1996年研发，并且已知含有盐酸坦索罗辛的各种产品(专利文献2)。

度他雄胺和坦索罗辛是具有彼此不同的作用机制的良性前列腺增生的治疗剂，当它们被同时施用或间隔施用作为联合疗法时，在治疗效果更好且副作用更少方面存在优势。因此，开发了一种硬胶囊复合制剂，其中度他雄胺和坦索罗辛以完全分离的状态包含在硬胶囊中，并且该硬胶囊复合制剂目前在美国以商品名Jalyn(GlaxoSmithKline)在市场上提供。Jalyn在HPMC硬胶囊中包含缓释型坦索罗辛颗粒和速释型软胶囊制剂，该速释型软胶囊制剂是通过下述方法制备的：将度他雄胺溶解在丁基羟基甲苯(BHT)和辛酸/癸酸的甘油单酯油和甘油二酯油的混合物中，然后将所得物填充到软胶囊中(参见https://www.gsksource.com/pharma/content/gsk/source/us/en/brands/jalyn.html,11.description)。已知由于Jalyn包含速释型度他雄胺和缓释型坦索罗辛，它们各自独立存在于一种复合制剂中，因此，由于各成分的独立作用，可有效用于治疗良性前列腺增生。然而，Jalyn的硬胶囊具有非常的大尺寸：00号，因此在老年患者当中的药物依从性差，并且其度他雄胺的初始溶出度低于单一度他雄胺制剂的初始溶出度，这倾向于降低度他雄胺的快速作用。

[现有技术文献]

[专利文献]

专利文献1：美国专利No.5,565,467

专利文献2：美国专利公开No.2004-0058896

发明内容

技术问题

本公开的一个目的是提供包含度他雄胺和坦索罗辛的硬胶囊复合制剂，其中患者的药物依从性可以得以明显改善，并且可以通过减小包含度他雄胺和坦索罗辛的硬胶囊复合制剂的尺寸来提高度他雄胺的初始溶出度。

本公开的另一个目的是提供制备包含度他雄胺和坦索罗辛的硬胶囊复合制剂的方法。

技术方案