[发明专利]放射性药物配合物

说明书

本发明提供了用于形成组织靶向钍配合物的方法，所述方法包括：a)形成八齿螯合剂，其包含四个在N‑位被甲基取代的羟基吡啶酮(HOPO)部分、和以羧酸基团终止的偶联部分；b)将所述八齿螯合剂与至少一种靶向HER2的组织靶向部分偶联；和c)使所述组织靶向螯合剂与含有至少一种发射α粒子的钍同位素的离子的水溶液接触。还提供了治疗肿瘤或增生性疾病的方法，包括施用这种组织靶向钍配合物，以及配合物和相应的药物制剂。

发明领域

本发明涉及用于形成钍-227与某些八齿配体的配合物的方法，所述八齿配体与靶向HER2抗原的组织靶向部分缀合。本发明还涉及配合物，以及涉及疾病、特别是肿瘤疾病的治疗，所述治疗牵涉施用该配合物。

发明背景

特异性细胞杀伤对于哺乳动物对象中各种疾病的成功治疗可为必不可少的。其典型的例子是恶性疾病如肉瘤和癌的治疗。然而，某些细胞类型的选择性消除也可以在其它疾病、尤其是增生性和肿瘤疾病的治疗中起关键作用。

最常见的选择性治疗方法目前是手术、化疗和外照射。然而，靶向放射性核素治疗是有前途的和发展中的领域，具有特异性地向与疾病相关的细胞类型递送高度细胞毒性的辐射的潜力。目前授权用于人的最常见形式的放射性药物应用发射β粒子和/或发射γ粒子的放射性核素。然而，因为它们对于更特异性的细胞杀伤的潜力，对于发射α粒子的放射性核素在治疗中的应用存在一些兴趣。

典型的α发射器在生理环境中的辐射范围通常小于100微米，相当于仅几个细胞直径。这使得这些来源非常适合于治疗肿瘤、包括微转移，因为它们具有到达肿瘤内相邻细胞的范围，但如果它们被很好地靶向，那么很少的辐射能量会超过靶细胞。因此，不是每个细胞都需要被靶向，而是可最小化对周围健康组织的损害(参见Feinendegen等人, RadiatRes 148:195-201 (1997))。与之相比，β粒子在水中具有1mm或更大的范围(参见Wilbur,Antibody Immunocon Radiopharm 4: 85-96 (1991))。

与β粒子、γ射线和X射线携带的那种相比，α粒子辐射的能量高，通常为5-8 MeV，或是β粒子的能量的5至10倍和γ射线的能量的20或更多倍。因此，与γ和β辐射相比，在非常短的距离上这种大量能量的沉积给予α辐射异常高的线性能量转移(LET)、高相对生物效力(RBE)和低氧增强比(OER)。(参见Hall, Radiobiology for the radiologist, 第5版, Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia PA, USA, 2000)。这解释了发射α粒子的放射性核素的异常细胞毒性，并且对这种同位素的生物靶向以及对发射α粒子的放射性核素分配的控制和研究的水平也提出了严格的要求，这是为了避免不可接受的副作用所必需的。

到目前为止，关于在放射免疫疗法中的应用，主要注意力聚焦于²¹¹At、²¹³Bi和²²⁵Ac，并且已经在临床免疫疗法试验中探索了这三种核素。

已经提出的几种放射性核素是短寿命的，即具有小于12小时的半衰期。如此短的半衰期使得难于以商业方式基于这些放射性核素生产和分配放射性药物。短寿命核素的施用也增加在达到靶位点之前会在体内发射的辐射剂量的比例。

来自α发射的反冲能量在许多情况下会引起子体核素（daughter nuclides）从母体衰变的位置释放。这种反冲能量足以将许多子核（daughter nuclei）从可保持母体的化学环境中摆脱，例如，在母体通过配体如螯合剂配合的情况下。即使在子体与相同配体化学相容、即可通过相同配体配合的情况下，这也会发生。同样地，在子体核素是气体、特别是诸如氡的惰性气体，或者与配体化学不相容的情况下，这种释放效果将甚至更大。当子体核素具有超过几秒钟的半衰期时，它们可以扩散到血液系统中，不受保持母体的配合剂的限制。然后，这些游离放射性子体可以引起不希望的全身毒性。