[发明专利]一种κ阿片受体激动剂在制备治疗法尼醇X受体激动剂引起的瘙痒的药物中的用途

说明书

本发明涉及一种κ阿片受体激动剂在制备治疗法尼醇X受体激动剂引起的瘙痒的药物中的用途。本发明还涉及一种法尼醇X受体激动剂联合κ阿片受体激动剂在制备治疗门静脉高压、胆汁淤积性肝病、原发性胆汁性肝硬化、胆汁酸腹泻或非酒精性脂肪肝的药物中的用途。

技术领域

本发明涉及一种κ阿片受体激动剂在制备治疗法尼醇X受体激动剂引起的瘙痒的药物中的用途。

背景技术

奥贝胆酸(Obeticholic acid,OCA,INT-747)是英特赛普特医药品公司获意大利佩鲁贾大学许可开发的法尼醇X受体激动剂，为7α构型，用于治疗门静脉高压、原发性胆汁性肝硬化、胆汁酸腹泻、非酒精性脂肪肝，2014年1月非酒精性脂肪肝在美国完成3期临床。美国FDA于5月27日加速批准了Ocaliva(奥贝胆酸)联合熊去氧胆酸(UDCA)用于治疗UDCA应答不充分的原发性胆汁性胆管炎(PBC)成人患者，或作为单药治疗用于不能耐受UDCA的成人患者。

奥贝胆酸最常见副作用包括皮肤严重瘙痒、疲乏、腹痛和不适、关节痛、口咽部疼痛、头晕以及便秘等。在PBC适应症的III临床实验中，10mg组瘙痒的发生率为69％，而严重瘙痒的发生率在10mg组为23％，在OCA爬坡组中，严重瘙痒的发生率为19％。针对NASH适应症的临床II期试验中，OCA25mg组发生严重瘙痒的比例为23％。降低奥贝胆酸的用量可以减轻瘙痒症状，但是同时也使得治疗效果降低。

目前，临床常用的止痒的药物主要是抗组胺类药物，主要有氯雷他定(10mg)和西替利嗪(10mg)等。这类药物主要通过抑制H1或者H2受体，抑制组胺的作用，达到止痒的效果。另外，糖皮质激素，例如地塞米松，也具有止痒的作用。

阿片类受体在诱发和抑制瘙痒的过程中都具有重要的作用。在灵长类，阿片类药物有3种受体：μ(MOR)、κ(KOR)、δ(DOR)。阿片类药物(海洛因、吗啡、可待因)可以引发瘙痒。全身应用μ受体激动剂诱发挠抓动作，但是κ受体激动剂和δ受体激动剂却能抑制挠抓。

CN1214634A公开了一类κ阿片受体激动剂，其中包括如下式所示的纳呋拉啡(Nalfurafine)，该化合物被日本PMDA批准用于治疗尿毒性瘙痒(2009年)和慢性肝病引起的瘙痒(2014年)。

WO2008057608公开了一种κ阿片受体激动剂，结构式如式(I)所示

申请人的在先申请CN107098871A和PCT/CN2017/087328分别得到了不同的κ阿片受体激动剂，结构式分别如式(II)和式(III)所示，

但是上述文献均未公开κ阿片受体激动剂与法尼醇X受体激动剂联合使用，更未公开用于减轻法尼醇X受体激动剂引起的瘙痒。

CN105168228A公开了一种奥贝胆酸和小檗碱的组合物，其声称可以减轻奥贝胆酸的副作用，但是其原理是在于通过联用增加了奥贝胆酸的药效，从而降低奥贝胆酸的用量来减轻副作用。

发明内容

本发明本发明一方面提供了一种选自κ阿片受体激动剂、抗组胺类药物和糖皮质激素的药物在制备治疗法尼醇X受体激动剂引起的瘙痒的药物中的用途。其中，抗组胺类药物可以选自氯雷他定和西替利嗪，糖皮质激素可以选自地塞米松。

优选地，本发明提供了κ阿片受体激动剂在制备治疗法尼醇X受体激动剂引起的瘙痒的药物中的用途。