[发明专利]用于治疗视网膜视锥细胞的疾病的基因疗法

说明书

本发明涉及配置用于治疗视网膜视锥细胞的疾病如全色盲的多核苷酸、包含所述多核苷酸的核酸载体、包含所述核酸载体的药物组合物、包含所述多核苷酸或所述核酸载体的试剂盒、制备所述核酸载体的方法和治疗视网膜视锥细胞的疾病的方法。

技术领域

本发明涉及配置用于治疗视网膜视锥细胞的疾病如全色盲的多核苷酸、包含所述多核苷酸的核酸载体、包含所述核酸载体的药物组合物、包含所述多核苷酸或所述核酸载体的试剂盒、制备所述核酸载体的方法和治疗视网膜视锥细胞的疾病的方法。

背景技术

遗传性视网膜营养不良是视功能的慢性和致残性的障碍。全色盲(ACHM)是其特定形式。ACHM特征在于降低的视敏度、摆动性眼球震颤、提高的对光的敏感性(畏光症)、小的中心暗点、偏心固视和降低的或完全丧失的辨色能力。具有ACHM的所有个体，所谓的色盲患者，沿对应于三个视锥种类的所有三个颜色视觉轴具有受损的辨色能力：红色盲(protan)或长波长敏感的视锥轴(红色)、绿色盲(deutan)或中波长敏感的视锥轴(绿色)和蓝色盲(tritan)或短波长敏感的视锥轴(蓝色)。大多数个体具有完全ACHM，具有所有三种类型的视锥细胞功能的完全缺乏。罕见地，个体具有不完全ACHM，其中一种或多种视锥类型可以是部分功能性的。该症状类似于具有完全ACHM，但总体上较不严重的个体的症状。

ACHM估计影响全世界40,000个存活出生中的1个。它以常染色体隐性的方式遗传。在怀孕时，受影响个体的每个亲属具有25％的机会是受影响的，具有50％的机会是无症状携带者和具有25％的机会是未受影响的且不是携带者。如果病理学变体已经在家族中确认，则对于高危亲属的携带者测试和对于高危妊娠的产前测试是可能的。

具有遗传性ACHM的各种遗传原因。目前，以下基因中的突变已经涉及到ACHM：视锥环核苷酸门控通道α3[CNGA3]和β3亚基[CNGB3]、鸟嘌呤核苷结合蛋白(G蛋白)α转导活性多肽2[GNAT2]、磷酸二酯酶6C，CGMP-特异性的，视锥，α主要的[PDE6C]和磷酸二酯酶6H，CGMP-特异性的，视锥，γ[PDE6H]、AFT6。

在西方人群中ACHM的最常见原因是两个基因CNGA3和CNGB3中的突变。CNGB3(1型ACHM，ACHM1)突变在大约50％的病例中发现，且CNGA3(ACHM2)突变在大约28％的患者中发现。CNGA3中的突变在中国、中东和阿拉伯人口中是ACHM的最常见的原因，占到ACHM病例的最多60％。牵涉到ACHM中的其它基因(如鸟嘌呤核苷结合蛋白(G蛋白)α转导活性多肽2[GNAT2]、磷酸二酯酶6C，CGMP-特异性的，视锥，α主要的[PDE6C]和磷酸二酯酶6H，CGMP-特异性的，视锥，γ[PDE6H]及AFT6)的频率相应地是非常低的且低于1.5％。

一般，ACHM的分子病理机制是不能够适当地控制或对改变的cGMP水平作为响应。cGMP在视觉感知中是特别重要的，因为其水平控制环核苷酸门控离子通道(CNGs)的开放。降低cGMP的浓度导致CNGs的关闭及最终的超极化和谷氨酸释放的中止。原始视网膜CNGs在视锥细胞中由3个α-亚基和1个β-亚基构成，其分别为CNGA3和CNGB3。

由于遗传性视网膜营养不良如ACHM的遗传特性，常规治疗是不适用的。该疾病的负担是如此严重以至于临床专家目前将ACHM置于用于这种治疗的候选列表的首要位置。

目前，还没有可用于CNGA3-关联的全色盲(ACHM2)的治疗方法。