[发明专利]使用FXR激动剂的方法

说明书

本发明提供了使用特定FXR激动剂调节法尼醇X受体(FXR)活性，特别是用于治疗或预防肝脏和胃肠道疾病的方法。

发明领域

本发明涉及通过使用治疗有效量的法尼醇X受体(FXR)激动剂治疗或预防由FXR介导的肝脏病症的新方案，以及涉及这些方案的方法，用途，组合物。

背景技术

法尼醇X受体激动剂(FXR)是由胆汁酸激活的核受体，也称为胆汁酸受体(BAR)。FXR在胆汁酸代谢的主要部位(例如肝，肠和肾)表达，其中它以组织特异性方式介导对多种代谢途径的作用。

FXR在肝脏和肠中的作用方式是众所周知的，并且描述于例如(Calkin和Tontonoz，(2012),Nature Reviews Molecular Cell Biology 13,213-24)。FXR在肝脏和肠中负责通过多种机制调节胆汁酸的产生，结合和消除。在正常生理中，FXR检测到胆汁酸水平升高，并通过降低胆汁酸合成和胆汁酸摄取同时增加肝脏中胆汁酸的修饰和分泌来响应。在肠中，FXR检测到胆汁酸水平升高并降低胆汁酸吸收并增加FGF15/19的分泌。净结果是胆汁酸的总体水平降低。在肝脏中，FXR激动增加涉及小管和基底侧胆汁酸外流和胆汁酸解毒酶的基因的表达，同时抑制肝细胞对基底侧胆汁酸的摄取并抑制胆汁酸合成。

此外，FXR激动剂降低肝脏甘油三酯合成，导致脂肪变性减少，抑制肝星状细胞活化从而减少肝纤维化，且刺激FGF15/FGF19表达(胆汁酸代谢的关键调节因子)，从而改善肝脏胰岛素敏感性。因此，FXR作为胆汁酸升高的感应器起作用，并启动稳态反应以控制胆汁酸水平，这种反馈机制被认为在胆汁淤积和胆汁酸吸收不良中受损。FXR激动已经在患有胆汁淤积性疾病(Nevens等，J.Hepatol.60(1增1):347A-348A(2014))，胆汁酸吸收不良性腹泻(Walters等，Aliment Pharmacol.Ther.41(1):54-64(2014))和非酒精性脂肪性肝炎(NASH；Neuschwander-Tetri等2015)的对象中显示出临床益处。

胆汁酸通常由生物体产生。在高剂量时，它们会产生不同的副作用(腹泻或细胞损伤)，因为它们具有洗涤剂特性。此外，它们还可引起瘙痒。

奥贝胆酸(6α-乙基-鹅去氧胆酸)，缩写为OCA，也称为INT-747，是胆汁酸衍生的FXR激动剂，类似于天然胆汁酸鹅去氧胆酸。在临床研究中，OCA在原发性胆汁性肝硬化(PBC)和非酒精性脂肪性肝炎(NASH)对象中均有效；然而，OCA治疗可能与瘙痒增加有关。在PBC对象或NASH对象中以5mg至50mg的剂量测试OCA。

仍然需要针对由FXR介导的肝和胃肠病症的新治疗和疗法，这可能与更有限的副作用相关。

发明内容

本发明提供治疗，预防或改善由法尼醇X受体(FXR)介导的病症，特别是肝和胃肠疾病的方法，包括向有此需要的对象给予治疗有效量的式(I)的FXR激动剂

(即2-[3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1,2-噁唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基]-4-氟-1,3-苯并噻唑-6-羧酸)，其立体异构体，对映体，药学上可接受的盐或氨基酸偶联物，

例如，式(II)的FXR激动剂

(即2-[(1R,3r,5S)-3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1,2-噁唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基]-4-氟-1,3-苯并噻唑-6-羧酸)(如本文中定义为化合物A)，其药学上可接受的盐或氨基酸偶联物，

例如，式(III)的FXR激动剂