[发明专利]口服考来烯胺制剂及其用途

说明书

本发明涉及用于将考来烯胺靶向递送至结肠的口服制剂，其包含用结肠释放包衣涂覆的多个考来烯胺丸剂。本发明还涉及该制剂治疗胆汁酸吸收不良的用途。

本发明涉及用于将考来烯胺靶向递送至结肠的口服制剂，其包含用结肠释放包衣涂覆的多个考来烯胺丸剂。本发明还涉及该制剂治疗胆汁酸吸收不良的用途。

背景技术

胆汁酸吸收不良是一种特征在于结肠中胆汁酸过量的病症，通常导致慢性腹泻。胆汁酸是在肝脏中合成和缀合的类固醇酸。从肝脏，它们通过胆道系统排出到小肠中，在那里它们参与饮食脂质和脂溶性维生素的溶解和吸收。当它们到达回肠时，胆汁酸被重新吸收到门脉循环中并返回肝脏。一小部分分泌的胆汁酸在回肠中不被重新吸收并到达结肠。在此，细菌作用导致胆汁酸的去缀合和脱羟基化，产生次级胆汁酸脱氧胆酸盐和石胆酸盐。

在结肠中，胆汁酸(特别是脱羟基胆汁酸鹅脱氧胆酸盐和脱氧胆酸盐)刺激电解质和水的分泌。这增加了结肠运动性并缩短了结肠运输时间。如果过量存在，胆汁酸会产生腹泻，伴有其他胃肠道症状，如腹胀、尿急和大便失禁。最近在理解胆汁盐或胆汁酸吸收不良或BAM的这种情况方面取得了一些进展(Pattni和Walters，Br.Med.Bull.2009，vol 92，p.79-93；Islam和Di Baise，Pract.Gastroenterol.2012，vol.36(10)，p.32-44)。根据回肠末端无法吸收胆汁酸的原因，胆汁酸吸收不良可分为1型、2型和3型BAM。

在用增加胆汁酸产生和/或影响小肠对胆汁酸重吸收的药物治疗后，例如用回肠胆汁酸吸收(IBAT)抑制剂治疗，大肠中高浓度胆汁酸也可导致腹泻。

目前对胆汁酸吸收不良的治疗旨在结合胃肠道中过量的胆汁酸，从小肠的近端部分开始，从而减少胆汁酸的分泌作用。为此目的，考来烯胺通常被用作胆汁酸螯合剂。考来烯胺(或考来烯胺；CAS Number 11041-12-6)是强碱性阴离子交换树脂，其实际上不溶于水并且不从胃肠道吸收。相反，它吸收并与肠中的胆汁酸结合形成不溶性复合物。胆汁酸与树脂结合后形成的复合物在粪便中排泄。由此通过肝肠循环阻止胆汁酸的正常再吸收，导致胆固醇向胆汁酸的转化增加，以代替从再吸收中除去的胆汁酸。这种转化主要通过降低低密度脂蛋白(LDL)-胆固醇来降低血浆胆固醇浓度。

考来烯胺也可用作降血脂药，用于治疗高胆固醇血症、II型高脂蛋白血症和2型糖尿病。它还用于缓解与回肠切除术、克罗恩病、迷走神经切断术，糖尿病迷走神经病和放射有关的腹泻，以及用于治疗胆汁淤积患者的瘙痒症。

在目前的高脂血症和腹泻治疗中，口服考来烯胺剂量为每日12至24g，以单剂量或以至多4个分剂量给药。在瘙痒症的治疗中，通常4至8克的剂量就足够了。可以在3至4周内逐渐摄入考来烯胺，以最小化胃肠道效应。最常见的副作用是便秘，而其他胃肠道副作用是腹胀、腹部不适和疼痛、胃灼热、胃肠胀气和恶心/呕吐。由于胆汁中胆固醇浓度增加，胆结石的风险增加。高剂量可通过干扰脂肪的胃肠道吸收和伴随的脂溶性维生素吸收减少而导致脂肪痢。慢性给药可导致由于与维生素K缺乏相关的低凝血酶原血症导致的出血倾向增加，或者可由于钙和维生素D吸收受损而导致骨质疏松症。还偶尔有皮疹和舌头、皮肤和肛周区域瘙痒的报告。由于味道和质地差以及各种副作用，50％的患者在12个月内停止治疗。

使用考来烯胺的当前治疗的另一个缺点是该药物减少了伴随施用的其他药物的吸收，例如雌激素、噻嗪类利尿剂、地高辛和相关生物碱、洛哌丁胺，保泰松，巴比妥酸盐、甲状腺激素、华法林和一些抗生素。因此，建议在给予考来烯胺后至少1小时之前或4至6小时之后服用其他药物。可能仍然需要对同时服用的药物进行剂量调整。