[发明专利]使用FXR激动剂的方法

说明书

本发明提供了采用特异性FXR激动剂调节法尼醇X受体(FXRs)的方法，特别是用于治疗或预防肝脏疾病的方法。

技术领域

本发明涉及通过使用治疗有效量的FXR激动剂治疗或预防由法尼醇X受体(FXR)介导的肝病的新方案，还涉及此类方案的方法、用途、组合物。

背景技术

法尼醇X受体激动剂(FXR)是通过胆汁酸激活的核受体，也称为胆汁酸受体(BAR)。FXR在胆汁酸代谢的主要部位表达，例如肝、肠和肾，其中它以组织特异性方式介导对多种代谢途径的作用。

FXR在肝脏和肠中的作用模式是众所周知的，描述于例如Calkin和Tontonoz,(2012),Nature Reviews Molecular Cell Biology 13,213－24中。FXR负责通过肝脏和肠道中的多种机制调节胆汁酸的产生、结合和消除。在正常生理学中，FXR检测到胆汁酸水平升高，通过降低胆汁酸合成和胆汁酸摄取进行响应，同时增加肝脏中胆汁酸的修饰和分泌。在肠中，FXR能够检测胆汁酸水平升高、降低胆汁酸吸收并增加FGF15/19的分泌。最终结果是胆汁酸的总体水平降低。在肝脏中，FXR激动能够增加与小管和基底外侧胆汁酸外流和胆汁酸解毒酶有关的基因的表达，同时抑制肝细胞对基底外侧胆汁酸的摄取和抑制胆汁酸合成。

此外，FXR激动剂能够降低肝脏甘油三酯合成，从而减少脂肪变性，抑制肝星状细胞活化减少肝纤维化，刺激FGF15/FGF19表达(胆汁酸代谢的关键调节剂)，从而导致肝胰岛素敏感性改善。因此，FXR作为胆汁酸升高的传感器，启动稳态响应以控制胆汁酸水平，这被认为是胆汁淤积受损的反馈机制。FXR激动已经在患有下列疾病的患者中显示出临床益处：胆汁淤积性疾病(Nevens等,J.Hepatol.60(1SUPPL.1):347A－348A(2014))、胆汁酸吸收不良性腹泻(Walters等,Aliment Pharmacol.Ther.41(1):54－64(2014))和非酒精性脂肪肝(NASH；Neuschwander-Tetri等2015)。

胆汁酸通常由生物体产生。在高剂量时，它们会产生不同的副作用，因为它们具有清洁剂特性(腹泻或细胞损伤)。此外，它们还可引起瘙痒。

奥贝胆酸(6α-乙基-鹅去氧胆酸)(缩写为OCA，也称为INT-747)，是胆汁酸衍生的FXR激动剂，类似于天然胆汁酸鹅去氧胆酸。在临床研究中，OCA在原发性胆汁性肝硬化(PBC)和非酒精性脂肪肝(NASH)患者中均有效；然而，OCA治疗可能与瘙痒的增加有关。在PBC患者或NASH患者中以5mg至50mg的剂量测试OCA。

仍然需要针对由FXR介导的肝脏疾病的新治疗和疗法，其可能具有较少的副作用。

发明内容

发明概述

本发明提供了治疗、预防或改善由法尼醇X受体(FXR)介导的疾病(特别是肝脏疾病)的方法，该方法包括给予需要的患者治疗有效量的式(I)的FXR激动剂，

(即2-[3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1,2-噁唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-4-氟-1,3-苯并噻唑-6-甲酸)、其立体异构体、对映异构体、可药用的盐或氨基酸缀合物，

例如式(II)的FXR激动剂

(即2-[(1R,3r,5S)-3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1,2-噁唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-4-氟-1,3-苯并噻唑-6-甲酸)(本文中定义为化合物A)，游离形式，或其可药用的盐或氨基酸缀合物，

例如式(III)的FXR激动剂