[发明专利]使用CD24蛋白治疗瘦素缺乏病状

说明书

本发明涉及通过增加循环瘦素的含量而使用CD24蛋白治疗瘦素缺乏病状，如脂质营养不良。

技术领域

本发明涉及用于治疗瘦素缺乏病状的CD24蛋白。

背景技术

因瘦素基因、下丘脑性闭经及脂质营养不良综合征(lipodystrophy syndrome，LS)中的突变而导致的瘦素缺乏病状，如瘦素缺乏症表征为部分或完全不存在脂肪组织和衍生自脂肪组织的激素，最重要的是瘦素(Rodriguez等人2015)。在那些病症中，皮下脂肪组织最受影响，并且脂肪在非脂肪组织中积聚。脂肪萎缩为在描述脂肪从一个区域(通常为面部)损失时使用的更具体的术语。患者缺乏瘦素呈现多种严重代谢异常，如高血糖症、高甘油三酯血症和肝性脂肪变性，其可分别发展成糖尿病、急性胰腺炎和肝硬化。脂质营养不良还可导致骨硬化。

全身性脂质营养不良为脂质营养不良的最显著形式，并且可为后天性或先天性的。后天性脂质营养不良可由使用高活性逆转录病毒治疗(HAART)或潜在的HIV感染(脂质营养不良的最常见形式)或自身免疫病状发展而来。脂质营养不良的先天性形式的发病机制通过协调脂肪细胞分化、脂滴形态和脂质代谢的数种基因中分子缺乏症而确定。

LS的临床表现主要通过部分或完全缺乏白色脂肪组织、导致低含量或不可检测的含量的脂肪衍生的细胞因子瘦素确定。瘦素此前被称为脂肪细胞因子，其调节数种代谢过程，包括葡萄糖稳态、胰岛素敏感性和脂肪酸氧化。见于脂质营养不良中的瘦素缺乏症的病况导致罹患数种代谢异常，并且大致80％的患有脂质营养不良的患者满足代谢综合征的诊断标准。

治疗瘦素缺乏病状(如脂质营养不良)的现行审批通过的方法涉及瘦素替代治疗(LRT)，如用瘦素类似物美曲普汀(metreleptin)(MYALEPT)。然而，LRT与罹患中和抗药物抗体和淋巴瘤相关的风险有关，并且当前仅审批通过全身性非HIV脂质营养不良的病例。此外，由于其低半衰期，美曲普汀必须每天一次或两次(通常在一天的同一时间)施用来模拟天然瘦素昼夜周期。因此，需要治疗LS和瘦素缺乏症的替代性方法，尤其对于患有HIV的患者。

发明内容

本发明描述一种通过向有需要的个体施用CD24蛋白来治疗个体的瘦素缺乏病状的新颖方法。还提供一种通过向有需要的个体施用CD24蛋白来治疗或预防患有HIV的患者的脂质营养不良的方法。

CD24蛋白可包含成熟人类CD24的序列或其变异体。成熟人类CD24可包含SEQ IDNO:1或2的序列。CD24蛋白可包含人类CD24的胞外域中的任一个或全部。CD24蛋白可包含SEQ ID NO:4的信号序列以使从表达蛋白的细胞中分泌。信号肽序列可为发现于其它跨膜或分泌蛋白上的序列，或由所属领域中已知的现有信号肽修饰的序列。CD24蛋白可为可溶性的和/或可被糖基化。CD24蛋白可使用真核蛋白表达系统产生，所述系统可包含中国仓鼠卵巢细胞系中含有的载体或复制缺陷型逆转录病毒载体。复制缺陷型逆转录病毒载体可稳定地整合到真核细胞的基因组中。

CD24蛋白可包含蛋白标签，其可在CD24蛋白的N端或C端融合。蛋白可包含哺乳动物免疫球蛋白(Ig)部分，其可为人类Ig蛋白的Fc部分。人类Ig蛋白可包含人类Ig蛋白的铰链区和CH2域以及CH3域，并且人类Ig蛋白可为IgG1、IgG2、IgG3、IgG4或IgA。Fc部分还可包含IgM的铰链区和CH3域以及CH4域。CD24蛋白可包含SEQ ID NO:5、6、8或9的序列。

附图说明