[发明专利]用于癌症治疗的细菌菌蜕

说明书

本发明涉及用于治疗癌症的包括细菌菌蜕、任选的活性剂和药学上可接受的载体和/或赋形剂的组合物。

本发明涉及用于治疗癌症的包括细菌菌蜕(Bacterial Ghost，BG)、任选的活性剂和药学上可接受的载体和/或赋形剂的组合物。

在世界各地恶性疾病是主要的健康问题，根据WHO/IARC World Cancer Report2014(IARC,2014)，其发病率将在未来20年在世界范围内增加57％。

在肿瘤演进的早期阶段缺少疾病症状是只能诊断晚期癌症的主要原因之一。肿瘤演进的复杂过程伴随着癌细胞快速增殖，然而存在于肿瘤微环境(TME)内或已经散布在远处器官中的一些癌细胞可以保持休眠。未经治疗的肿瘤的恶性度和增殖通常在短时间内引起致命的演进。

包括手术、化疗和分子靶向疗法的癌症标准治疗策略仍然不能保证完全消除疾病。另外，癌细胞显示出很高的逃避免疫监视的能力。肿瘤的免疫监视逃避不仅受癌细胞控制，而且还受到患者自身免疫细胞的免疫抑制的控制。

因此，希望恢复肿瘤逃逸，并诱导抗癌症的强烈的体液和细胞免疫应答。

基于树突状细胞的疗法使用肿瘤细胞来刺激抗肿瘤免疫。因此，为了刺激抗肿瘤免疫，将树突状细胞与肿瘤细胞孵育，具体来说，是与自体肿瘤细胞或肿瘤细胞裂解物孵育。从与肿瘤细胞或肿瘤细胞裂解物孵育的树突状细胞获得直接来自肿瘤细胞或裂解物的抗原(肿瘤特异性/肿瘤相关的)。然后将带有肿瘤相关抗原的树突状细胞用作疫苗来刺激抗肿瘤的免疫系统。虽然树突状细胞对于激活抗癌细胞的应答是必需的，但是它们在没有事先激活的情况下通常是无效的，因为它们不能识别增殖的癌细胞是危险的。通过使用外部刺激激活树突状细胞，产生成熟的树突状细胞，其提呈相关的肿瘤相关抗原并因此诱导有效的抗肿瘤应答。

例如，在US 2008/0031900中描述了这种途径。其中，抗原提呈细胞诸如树突状细胞在一个或多个癌细胞的存在下用GM-CSF和干扰素α活化。

EP 2591798 A1描述了用于肿瘤免疫疗法的包括抗原提呈细胞、肿瘤相关抗原和细菌菌蜕的疫苗组合物。因此，在向患者给药之前，将抗原提呈细胞与肿瘤相关抗原和细菌菌蜕在体外孵育以获得载有肿瘤相关抗原的成熟抗原提呈细胞。发现当与肿瘤相关抗原联用时，细菌菌蜕可提高抗原提呈细胞作为肿瘤疫苗的有效性，特别是树突状细胞。特别地，抗原提呈细胞、细菌菌蜕和肿瘤相关抗原之间的相互作用导致抗原提呈细胞的刺激、活化和成熟。通过给药这种疫苗组合物，诱发对癌细胞的免疫应答。

基于体外使用或不使用细菌菌蜕刺激的抗原提呈细胞(诸如树突状细胞)的治疗途径需要事先分离抗原提呈细胞并提供肿瘤相关抗原以及另外任选地制备细菌菌蜕。

在(重新)刺激免疫系统的不同途径中，使用抗程序性死亡-1(PD1)受体及其配体PD-L1的抗体。

PD1受体和其配体PD-L1的相互作用诱导细胞内信号转导，其抑制CD3和CD28介导的T细胞活化(Riley，2009Immunol Rev 229：114-125)，其随后降低T细胞活性，诸如细胞增殖、IL-2和IFN-γ分泌以及其他生长因子和细胞因子分泌的降低。