[发明专利]用作口腔内抗炎剂的益生菌

说明书

本发明涉及用于治疗和/或预防口腔内炎症，特别是用于治疗和/或预防龋齿和/或牙周疾病的某些微生物或其混合物。特别地，本发明涉及用作口腔内抗炎剂以降低或抑制某些炎性因子的释放的微生物或其混合物。此外，本发明提供了包含一种或更多种微生物作为益生菌剂的经口药物组合物或者口腔护理产品，及其产生方法。

本发明涉及用于治疗和/或预防口腔内炎症，优选用于治疗和/或预防龈炎和/或牙周炎的某些微生物或其混合物。

特别地，本发明涉及用作口腔内抗炎剂以降低或抑制选自以下的一种或更多种炎性因子的释放的微生物或其混合物：白介素1(interleukin 1，IL-1)、白介素6(IL-6)、白介素8(IL-8)、肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor，TNF)、前列腺素E2(prostaglandinE2，PGE2)、异前列烷(isoprostane)、基质金属肽酶9(matrix metallopeptidase 9，MMP9)和NF-κB。

此外，本发明提供了包含一种或更多种抗炎性微生物作为活性剂的经口药物组合物或者口腔护理产品，及其产生方法。

牙龈的炎性病症主要由牙菌斑的形成诱发。定殖细菌借助于食物残渣以及唾液组分的存在而在牙齿表面上形成生物膜。如果在早期阶段没有充分清除的话，则牙齿表面上的斑膜导致牙石的沉积，其非常难以去除。龈缘处存在数目升高的细菌导致龈发炎，称之为龈炎。在易感性个体中，龈炎可能发展为牙周炎，其可以导致失牙(tooth loss)。特别地，存在于革兰氏阴性细菌中的脂多糖(LPS)可以通过LPS刺激的巨噬细胞而引起非特异性免疫应答，其在受影响组织中释放前列腺素E2(PEG2)以及例如白介素和TNF-α的促炎介质。促炎介质诱导从驻留的成纤维细胞释放更多PGE2和基质金属蛋白酶(MMP)，其破坏周围组织的细胞外基质。这允许细菌更深地渗透到组织中并且促进炎性过程，而不依赖于上皮和牙根的外层，从而促使形成牙周袋。支撑牙齿的牙槽骨在进展的细菌前面收缩，导致牙齿变得不稳定，并且如果不进行治疗的话，则会失牙。

为了避免进行性牙龈破坏，需要在早期阶段抑制或理想地预防口腔中的炎性响应。

许多不同的方法已经解决了这个问题，从用于机械去除斑块的改进方法到使用具有强抗菌性能的口腔护理产品。

然而，并非口腔中存在的所有细菌都与疾病相关，并且许多甚至促进口腔健康。因此，期望建立朝向口腔微生物群的健康组成的平衡，而不是非特异性地根除驻留细菌。

正常的口腔微生物群非常复杂，并且包括700多种细菌物种以及古细菌、真菌、原生动物和病毒。已显示，例如乳杆菌(lactobacillus)和双歧杆菌(bifidobacteria)的下肠道共生体当作为益生菌施用时对肠道健康具有有益作用，包括一些抗炎特性。

对细菌在口腔中的益生菌作用已经进行了一些研究，但是已经发现其随所使用的物种强烈变化，并且由于该作用可能依赖于在很大程度上不相关的效应而难以建立用于有效应用的合适参数。

在益生菌作用中，文献中已经讨论了针对疾病相关物种的一般性抗菌作用、对牙齿表面的细菌黏附的降低或预防，以及抗炎作用。

WO 2010/077795 A2涉及改善口腔健康的组合物，其包含治疗有效量的选自链球菌(streptococci)和乳杆菌的特定菌株的有益细菌。虽然WO 2010/077795 A2主要涉及降低吸入性肺炎的发病率，但也提到使口腔菌群的平衡朝向有益细菌预防龈炎和斑块，并且一般来说，益生菌可以与介导全身性炎症的受体信号传导位点竞争。然而，对于不同的炎性因子，没有进一步具体讨论这些特性，并且没有评价所公开的细菌菌株的这样的作用。

根据DE 20 2009 011 370 U1，公开了包含益生菌的牙齿和口腔护理产品能够预防牙周炎和龈炎，其描述了多种益生菌，包括乳杆菌、双歧杆菌、肠球菌(enterococci)、芽孢乳杆菌(sporolactobacillus)和链球菌。然而，未提及具体菌株，并且未进一步评价所谓的益生菌作用。