[发明专利]用于治疗TDP-43蛋白质病的他克莫司

说明书

本发明提供了他克莫司在治疗人类受试者的TDP‑43蛋白质病，比如肌萎缩侧索硬化(ALS)和额颞叶痴呆(FTDs)中的用途，其中所述他克莫司是以不造成所述受试者免疫抑制的治疗有效剂量施用。

技术领域

本发明涉及以低剂量他克莫司治疗与中枢神经系统中形成TDP-43聚集体相关的神经疾病和病症的用途。

背景技术

肌萎缩侧索硬化(ALS)，有时称为葛雷克氏症疾病，是进展快速、总是致命的神经疾病，其攻击负责控制自主肌肉(比如臂、腿以及面部中的那些)中的神经元。该疾病属于一组称为运动神经元疾病的病症，其特征在于运动神经元的逐渐退化和死亡。

来自脑中运动神经元(称为上运动神经元)的信号传递至脊髓中的运动神经元(称为下运动神经元)，然后从其前进至特定肌肉。在ALS中，上运动神经元和下运动神经元都退化或死亡，导致丧失刺激肌肉的能力。不能活动，肌肉逐渐变弱、日益衰弱(萎缩)并且具有非常微小的抽搐(称为自发性收缩)。最终，大脑开始和控制自主运动的能力丧失。

ALS造成衰弱以及大范围的无力。最终，自主控制下的所有肌肉都受到影响，并且个体丧失了移动他们的臂、腿以及身体的力气和能力。当隔膜和胸壁中的肌肉衰退时，在没有通气支持的情况下，人们丧失了呼吸的能力。大部分ALS患者死于呼吸衰竭，通常在出现症状后的3至5年内。但是，约10％的ALS患者存活10年或更久。

ALS是世界上最常见的神经肌肉病变之一，并且影响所有种族和民族背景的人。ALS的平均全球发病率为每100,000人中2至7例，而英国和美国比许多其它国家更高(估计英国约有5,000名ALS患者，这意味着发病率超过每100,000中8例)。除了ALS对受影响个体和其家庭的明确有害影响外，ALS也具有经济影响。这些成本可分成三部分：直接成本、间接成本以及无形成本。2010年，Lewin小组使用中等发病率模型估计了ALS对美国的经济影响为每年$10.3亿。估计每年每名患者的成本为$63,848并且生命末期护理成本约$200,000。

所有ALS病例的90至95％的中，疾病明显是随机出现，而没有明确的相关风险因素。患有该偶发性疾病的个体并没有ALS的家族史，并且他们的家族成员并不被视为具有增加的患病风险。

相反，所有ALS病例中的约5至10％是遗传性的。该家族性的ALS通常源自仅需要一位父母携带造成该疾病的基因的遗传模式。已经发现了十多个基因的突变造成家族ALS。

尽管该疾病的病因不同，97％的ALS患者在疾病影响的组织中表现出常见表型，即TAR-DNA结合蛋白质(TDP)-43的沉积。TDP-43的沉积也是某些额颞叶痴呆(FTD)、相关的额颞叶退化(FTLD)的主要特征，其显示出与ALS的临床重叠。

Scotter等人，2015，《神经病疗法(Neurotherapeutics)》12(2):352–363详细讨论了TDP-43在ALS中的作用(其内容通过引用并入本文)。

TDP-43的表达和功能

TARDBP编码的TDP-43是泛表达的DNA-/RNA-结合蛋白质。TDP-43包含两个RNA识别基序、细胞核定位序列(NLS)、细胞核输出信号以及介导蛋白质-蛋白质相互作用的富含甘氨酸的C末端。TDP-43主要位于细胞核中，但是能够进行核质穿梭。在细胞核中，TDP-43在调节RNA剪接，以及调节微RNA生物发生中起到关键作用。TDP-43可调节其自身mRNA的稳定性、提供用于自身调节TDP-43蛋白质水平的机制。除了TDP-43RNA，TDP-43调节许多其它转录体的剪接和稳定性，并且因此影响多种细胞过程。