[发明专利]抗CD27抗体、其抗原结合片段及其医药用途

说明书

一种抗CD27抗体、其抗原结合片段及其医药用途。进一步地，包含所述抗CD27抗体CDR区的嵌合抗体、人源化抗体，以及包含人抗CD27抗体及其抗原结合片段的药物组合物，以及其作为抗癌药物的用途。尤其涉及一种人抗CD27抗体及其在制备用于治疗CD27介导的疾病或病症的药物中的用途。

技术领域

本发明涉及一种抗CD27抗体，CD27的抗原结合片段，包含所述抗体CDR区的嵌合抗体、人源化抗体，以及包含人抗CD27抗体及其抗原结合片段的药物组合物，以及其作为抗癌药物的用途。

背景技术

肿瘤免疫疗法是抗癌药物领域的一个长期热点。它充分利用和调动肿瘤患者体内的杀伤性T细胞，对肿瘤进行杀伤摧毁，可能是最有效且最安全的肿瘤治疗途径之一。人体内T细胞的活化是具备两条信号通路的系统，除了需通过抗原呈递细胞递呈MHC抗原肽给T细胞提供第一信号，同时需要一系列协同刺激分子提供第二信号，才能使T细胞产生正常的免疫应答。

T细胞和抗原呈递细胞之间的相互作用包括有利于产生免疫应答的多种辅助分子，而CD27正是其中重要一种，它属于肿瘤坏死因子受体(TNF-R)超家族并结合T细胞表面的CD70。CD27是糖基化的I型跨膜蛋白，通常是由二硫桥连结的同源二聚体。二硫桥处在胞外域的近细胞膜区域(Camerini等，J Immunol.147：3165-69，1991)。在T细胞上，交联的CD27抗原可提供协同剌激信号，而与T细胞受体一起交联时可诱导T细胞增殖和细胞免疫活化。

CD27在成熟胸腺细胞、大多数CD4+和CD8+外用血T细胞、自然杀伤细胞和B细胞上表达，也在B细胞非霍奇金淋巴瘤和B细胞慢性淋巴细胞白血病中高表达；而在寄生虫、巨细胞病毒(CMV)等感染、多发性硬化、结节病和B细胞慢性淋巴细胞白血病中，血清或疾病活动性部位也观测到可溶CD27蛋白水平升高(Kobata T等，Proc.Nat l.Acad.Sci.USA.1995(24)：11249-53；Ranheim EA等，Blood.1995 85(12)：3556-65；Loenen WA等，Eur.J.Immunol.199222：447)。

近年的研究表明，抗CD27单克隆抗体激动剂可促进T细胞应答，并可作为潜在的抗癌治疗剂(参见专利WO2008051424，WO2011130434)。虽然迄今获得的研究结果已将CD27鉴定为免疫疗法的有用靶标，但抗CD27单克隆抗体哪些具体特征对治疗尤为有利则仍然有待探明。本领域仍然需要深入了解抗CD27抗体的哪些具体功能特性在治疗学上有效，以至进一步获得潜在的对防治疾病疾病更有效的改进型抗CD27抗体。

目前已有多家国际公司研发针对CD27靶点的肿瘤抗体药物。美国Celldex的抗CD27抗体已处在II期临床试验阶段，而默克、Aduro和Apogenix等公司的相关产品尚在临床前开发之中。

本专利发明旨在提供具备高亲和力、高选择性和高生物活性的抗CD27抗体，具有可与期望的有利治疗效果相关联的特定功能特性。

发明内容

本发明提供一种抗CD27抗体或其抗原结合片段，其包含：

抗体轻链可变区，所述的抗体轻链可变区包含至少1个选自如以下序列所示的LCDR：SEQ ID NO：6，SEQ ID NO：7，SEQ ID NO：8；SEQ ID NO：14，SEQ ID NO：15或SEQ IDNO：16；和

抗体重链可变区，所述的抗体重链可变区包含至少1个选自如以下序列所述的HCDR：SEQ ID NO：3，SEQ ID NO：4，SEQ ID NO：5，SEQ ID NO：11，SEQ ID NO：12或SEQ IDNO：13。

在本发明一个优选的实施方案中，一种如上所述的抗CD27抗体或其抗原结合片段，其中所述的抗体轻链可变区包含如SEQ ID NO：6或SEQ ID NO：14所示的LCDR1。