[发明专利]一种含有JAK激酶抑制剂或其可药用盐的药物组合物

说明书

本发明提供了一种含有JAK激酶抑制剂或其可药用盐的药物组合物。具体而言，本发明提供了一种药物组合物，含有(3aR,5s,6aS)‑N‑(3‑甲氧基‑1,2,4‑噻二唑‑5‑基)‑5‑(甲基(7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑基)氨基)六氢环戊并[c]吡咯‑2(1H)‑甲酰胺或其可药用盐和纤维素醚。本发明的药物组合物具有溶出迅速、稳定性良好的特点。

技术领域

本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种含有JAK激酶抑制剂或其可药用盐的药物组合物。

背景技术

关节炎是全世界最常见的慢性疾病，全世界约有3.55亿关节炎患者，其中在中国就占了一亿以上。当前医药市场用于治疗风湿性关节炎的畅销药物多为注射型药物，而常用的口服药物甲氨蝶呤，虽然药效显著，但是具有较大的毒性。由辉瑞公司开发的tofacitinib(tasocitinib，CP-690550)为两面神激酶(JAK)抑制剂。临床试验结果表明，辉瑞tofacitinib药物药效明显优于甲氨蝶呤，可以有效改善风湿性关节炎患者的各种综合症。基于tofacitinib的结构，已开发出一系列具有体内、外活性，高吸收的JAK激酶抑制剂化合物，WO2013091539公开了一系列新的JAK激酶抑制剂，其中包括下式A所示的化合物，其化学名为(3aR，5s，6aS)-N-(3-甲氧基-1，2，4-噻二唑-5-基)-5-(甲基(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-甲酰胺。WO2014194741进一步公开了该化合物的硫酸氢盐。WO2016054959以及WO2016070697分别公开了该化合物硫酸氢盐的I晶型和II晶型。

但这些文献均没有公开如何将化合物A或其可药用盐制备成一种稳定的药物组合物。研究发现，由于化合物A本身特有的性质，常规的组合物难以稳定存放，在加速条件下放置，有关物质显著增加。因此，提供一种含有化合物A的稳定药物组合物十分必要。

发明内容

本发明的目的在于提供一种溶出迅速药物组合物，并且该药物组合物稳定性良好。

本发明提供的药物组合物包括(3aR，5s，6aS)-N-(3-甲氧基-1，2，4-噻二唑-5-基)-5-(甲基(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-甲酰胺或其盐，以及纤维素醚。本发明中所述纤维素醚可以选自烷基纤维素、羟烷基纤维素或羟烷基烷基纤维素。所述烷基纤维素可以选自甲基纤维素、乙基纤维素等；羟烷基纤维素可以选自羟乙基纤维素、羟丙基纤维素等；羟烷基烷基纤维素可以选自羟乙基甲基纤维素、羟丙甲基纤维素。在优选的实施方案中，所述纤维素醚为羟丙甲基纤维素，特别优选羟丙甲纤维素E5。

由于上述纤维素醚的加入，保证了活性成分的稳定性。本发明惊奇地发现，当采用本领域常规的粘合剂，如聚乙烯吡咯烷酮、淀粉等物质时，本发明中活性成分出现了快速的降解，而加入纤维素醚的组合物则保持稳定。本发明的组合物置于温度40℃、相对湿度75％的环境下，在开放条件中放置7天，然后采用HPLC法测定降解物的生成，所述降解产物的增长不超过0.5％，优选0.4％，更优选0.3％，进一步优选0.2％，最优选不超过0.1％。

本发明的纤维素醚只需少量即可达到上述稳定效果。在优选的实施方案中，本发明的纤维素醚含量基于组合物总重量计为0.5～15％，优选1～10％，更优选1.5～5％，最优选2～3％。

本发明的活性成分在组合物中的含量可以为0.1％～30％，优选0.5％～20％。在一个具体的单位剂量组合物，所述活性成分的含量为0.35mg～70mg，优选0.5-60mg。

本发明的活性成分当以可药用盐形式存在时，可以是(3aR，5s，6aS)-N-(3-甲氧基-1，2，4-噻二唑-5-基)-5-(甲基(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-甲酰胺与各种有机酸或无机酸所形成的酸加成盐，优选硫酸氢盐。